間脳下垂体機能障害に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201024008A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 間脳下垂体機能障害に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-008
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 大磯 ユタカ(名古屋大学 大学院医学系研究科 病態内科学講座 糖尿病・内分泌内科学)

研究分担者(所属機関)

• 平田　結喜緒(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　分子内分泌内科学)
• 大関　武彦(浜松医科大学医学部　小児科学)
• 須田　俊宏(弘前大学　大学院医学研究科　内分泌代謝内科学)
• 森　昌朋(群馬大学　大学院医学系研究科　病態制御内科学)
• 寺本　明(日本医科大学　大学院医学研究科　神経病態解析学分野)
• 肥塚　直美(東京女子医科大学医学部　第二内科)
• 石川　三衛(自治医科大学附属さいたま医療センター　内分泌代謝科)
• 横谷　進(国立成育医療研究センター　内科系専門診療部)
• 島津　章(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 苛原　稔(徳島大学　大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　産科婦人科学分野)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学医学部　内分泌・糖尿病内科学)
• 有田　和徳(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科　脳神経外科学)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部　医療学系臨床医学部門 )
• 高野　幸路(東京大学　大学院医学系研究科　腎臓・内分泌内科学)
• 竹腰　進(東海大学医学部　基盤診療学系病理診断学)
• 清水　力(北海道大学病院　検査・輸血部)
• 巽　圭太(大阪大学　大学院医学系研究科　内科学講座（臨床検査診断学）)
• 菅原　明(東北大学　大学院医学系研究科　生物化学分野)
• 有馬　寛(名古屋大学医学部附属病院　糖尿病･内分泌内科)
• 高橋　裕(神戸大学　大学院医学研究科　内分泌代謝学)
• 横山　徹爾(国立保健医療科学院　人材育成部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 58,700,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の研究対象は、抗利尿ホルモン(AVP)・プロラクチン（PRL)・ゴナドトロピン・下垂体性ＴＳＨ分泌異常症と、先端巨大症、クッシング病(CD)、下垂体機能低下症の7疾患である。重要研究として新規下垂体疾患の探索、自己免疫性下垂体疾患の病態と診断マーカーの解析を、他に各疾患の病態解析、重症化抑止、治療法開発、診断・治療ガイド改訂、研究成果公表などを行い当領域における難治性疾患の医療水準向上に貢献することを目的とした。

研究方法

・後天性GH、PRL、TSH分泌異常症の発見と自己抗体検索、・リンパ球性漏斗下垂体後葉炎(LINH)自己抗原のプロテオーム解析と自己抗体の疾患特異性評価、・CD/サブクリニカルCD（subCD）診断精度向上を目指した測定法・診断基準の再検討、・家族性中枢性尿崩症モデル(FNDI)を用いた分子発症機構の検討、・成人GH分泌不全症(GHD)と肝機能障害の解析とGHによる脂肪肝改善への応用、・GH産生下垂体腺腫の特異性検討のためgsp変異解析等による観察、・マクロPRL血症の診断基準策定のための病態解析などを行った。

結果と考察

抗PIT-1 抗体症候群を詳細な臨床検討と基礎研究によって世界で初めて発見・報告した。LINHで発見した抗76kD蛋白自己抗体は特異度･感度が優れたLINHの診断マーカーとしてキット化を進めている。コルチゾール測定法とデキサメサゾン抑制試験の再検討によりCD/subCDの診断基準を提示した。FNDIではAVPニューロンの小胞体ストレスが病態形成の重要要因であることを示し、他の神経変性疾患解析上参考となった。GH腺腫の分泌亢進にはgsp変異が多く見られ、またGHDの肝機能障害に対するGH治療効果は脂質代謝改善を介さずGH/IGF-I作用であることを認め今後のGH治療応用の可能性が広げた。マクロPRL血症はクリアランス低下によるが低生物活性のため臨床症状を欠くことが示され、今後診療指針を定める必要がある。

結論

世界で初めて抗PIT-1抗体症候群を発見し後天性下垂体機能低下症の概念を再構築し、LINHの特異度・感度に優れた自己抗体を世界に先駆け同定し臨床応用を図ることなどの研究成果をはじめ、7疾患を対象とした新規診断・治療法の開発、診断・治療ガイドラインの策定、公開セミナー開催など幅広い研究活動を行い、診療面、行政面、社会還元等で貢献したものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201024008B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 間脳下垂体機能障害に関する調査研究
• 課題番号: H20-難治・一般-008
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 大磯 ユタカ(名古屋大学 大学院医学系研究科 病態内科学講座 糖尿病・内分泌内科学)

研究分担者(所属機関)

• 平田　結喜緒(東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　分子内分泌内科学)
• 大関　武彦(浜松医科大学医学部　小児科学)
• 須田　俊宏(弘前大学　大学院医学研究科　内分泌代謝内科学)
• 森　昌朋(群馬大学　大学院医学系研究科　病態制御内科学)
• 寺本　明(日本医科大学　大学院医学研究科　神経病態解析学分野)
• 肥塚　直美(東京女子医科大学医学部　第二内科)
• 石川　三衛(自治医科大学附属さいたま医療センター　内分泌代謝科)
• 横谷　進(国立成育医療研究センター　内科系専門診療部)
• 島津　章(国立病院機構京都医療センター　臨床研究センター)
• 苛原　稔(徳島大学　大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　産科婦人科学)
• 柳瀬　敏彦(福岡大学医学部　内分泌・糖尿病内科学)
• 有田　和徳(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科　脳神経外科学)
• 岩崎　泰正(高知大学　教育研究部　医療学系臨床医学部門)
• 高野　幸路(東京大学　大学院医学系研究科　腎臓・内分泌内科学)
• 竹腰　進(東海大学医学部　基盤診療学系病理診断学)
• 清水　力(北海道大学病院　検査・輸血部)
• 巽　圭太(大阪大学　大学院医学系研究科　内科学講座（臨床検査診断学）)
• 菅原　明(東北大学　大学院医学系研究科　生物化学分野)
• 有馬　寛(名古屋大学医学部附属病院　糖尿病・内分泌内科)
• 高橋　裕(神戸大学　大学院医学研究科　内分泌代謝学)
• 横山　徹爾(国立保健医療科学院　人材育成部)
• 長村　義之(国際医療福祉大学大学院　病理診断センター)
• 置村　康彦(神戸女子大学　家政学部　管理栄養士養成課程病理病態学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班の研究対象は、従来の抗利尿ホルモン・プロラクチン・ゴナドトロピン分泌異常症に加え、下垂体性ＴＳＨ分泌異常症、先端巨大症、クッシング病、下垂体機能低下症が2009年度より追加され7疾患となった。これらの疾患の病態解析、新規診断・治療法の開発を効率的に行うため、横断的な重要研究を横糸とし、個々の下体疾患研究と合わせ、推進することにより有効な難治性疾患研究を実践することを目的とした。

研究方法

重要課題とした研究は、1)新規間脳下垂体疾患の探索、2)自己免疫が関与する可能性のある間脳下垂体疾患の病態解析と診断マーカーの開発とそれに基づく疾患概念の再構築、3)下垂体疾患の新規診断・治療法の開発を中心とし、個々の下垂体疾患の研究と合わせ疾患の早期発見、高水準かつ良質な治療法の開発、診断・治療にかかわる指針の経年的な改訂を進めた。また治療法別長期予後評価のための独自疾患データベースの維持・解析、研究成果公表のための公開セミナーの開催などを企画・実施した。

結果と考察

研究成果の概要は、1)新規間脳下垂体疾患の発見として、抗PIT-1抗体症候群を世界で初めて報告し、後天性TSH、GH、PRL分泌低下症が転写活性因子であるPIT-1 に対する抗PIT-1自己抗体に原因することを明らかにし、2)間脳下垂体疾患の診断マーカーの開発として、リンパ球性漏斗下垂体後葉炎の自己抗原探索と診断マーカーの確立に向けた研究をプロテオミクスの手法を駆使し網羅的に実施し特定した上でマーカーとしての臨床応用への展開に至った。3)新規治療法の開発については、SIADHのナトリウム補正に随伴し発症する浸透圧性脱髄症候群の回避を目的としたミノサイクリン併用療法の有効性の証明と臨床導入を行った。さらに研究成果の社会還元を目的とした公開研究セミナーの定期開催を行うなど、難治性疾患の解明・診断・治療など広範囲にわたる成果をあげたものと考える。

結論

以上の内容は3年間にわたる間脳下垂体7疾患を対象とした本研究班の研究の一部に過ぎないが、世界初となる新規病態の発見、安全で有効な下垂体疾患の診断・治療法の臨床展開などを含め医学、医療、行政、さらに社会に還元できる数多くの成果を得たものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-12-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201024008C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 新規間脳下垂体疾患の発見として、抗PIT-1抗体症候群を世界で初めて報告した。成人期以後に発症する中枢性TSH、GH、PRL分泌低下症が下垂体特異的蛋白転写活性因子であるPIT-1 に対する抗PIT-1自己抗体に原因することを明らかにした。また、GH産生腫瘍の約40％にgsp変異を認め、gsp変異を伴う症例ではオクトレオチドによるMLL/p27Kip1経路の活性化に抵抗性が示されたことは、今後先端巨大症の薬物治療の効果予測と薬物選択に大きく寄与する基的礎研究成果となった。
• 臨床的観点からの成果: 自己免疫が関与する間脳下垂体疾患の診断マーカーの開発は診療上非常に重要である。これまで世界的にその探索が行われたものの発見に至っていないリンパ球性漏斗下垂体後葉炎の自己抗原探索と診断マーカーの確立に向けた研究をプロテオミクスを駆使し実施した。その結果76kDの蛋白を特定しマーカーとしての臨床応用への展開している。またSIADHの標準治療法の策定を目的とし、ナトリウム補正に随伴し発症する浸透圧性脱髄症候群の回避のためたミノサイクリン併用療法の有効性を証明した上で臨床治験を施行中である。
• ガイドライン等の開発: 本研究班の対象疾患として指定されていた間脳・下垂体系の3疾患が2009年に特定疾患治療研究事業対象の7疾患に拡大のされた際、これら7疾患の認定基準、個人票を本班の責任で作成し、各々の領域の専門家が厚生労働省担当部局の協力を得ながら最終形にまとめた上、2009年9月17日厚生労働省健康局長の諮問機関である特定疾患対策懇談会に提出し審議・了承された。この認定基準等は2009年10月から開始された申請業務において使用が開始されている。
• その他行政的観点からの成果: 1990年代から継続して本研究班の研究対象に位置づけてきた中枢性尿崩症治療の世界的標準薬となっているデスモプレシン錠剤(溶解錠)の日本における開発を実現するため、本研究班研究代表者と中枢性尿崩症の会（患者会）が連携の上、「医療上の必要性が高い未承認の医薬品又は適応の開発」制度に申請し、2010年4月27日厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において開発認可を得た。2011年1月から治験を開始しするなど本研究班の研究活動が着実に社会へと還元されつつある。
• その他のインパクト: 2011年1月14日中日新聞紙上にて、SIADHの治療随伴性重症合併症である橋中心性髄鞘崩壊に代表される浸透圧性脱髄症候群の新しく有効な治療法として「低ナトリウム血症治療時、脳神経の異常（を）押さえる治療法」として紹介された。また、2010年2月4日に第1回「難病対策としての間脳・下垂体疾患」の冠名のもと、本研究班が主催し公開セミナーを開催し、続いて同年12月3日第2回目を開催した。対象は医師の他、患者会、一般市民であり、本研究班の担当する下垂体系7疾患に関する最新の研究成果を提示した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 120件
• 原著論文（英文等）: 275件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 11件
• 学会発表(国内学会): 189件
• 学会発表(国際学会等): 99件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件
• その他成果(普及・啓発活動): 5件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Bohara M,Hirano H,Arita K,et al.; Pineal mixed germ cell tumor with synchronous sellar lesion in the sixth decade: a case report; Brain Tumor Pathology , 28 (2) , 163-166 (2011)
• 原著論文2: Yuriz Bakhtiar,Arita K,Takano K,et al.; Relationship between cytokeratin staining patterns and clinico-pathological features in somatotropinomae; European Journal of Endocrinology , 163 (4) , 531-539 (2010)
• 原著論文3: Yuriz Bakhtiar,Arita K,Hirano H,et al.; Prolactin-producing pituitary adenoma with abundant spherical amyloid deposition masquerading as extensive calcification; Neurologia Medico Chirurgica , 50 (11) , 1023-1026 (2010)
• 原著論文4: Nakamura A,Shimizu C,Nagai S,et al.; Problems in diagnosing atypical Gitelman's syndrome presenting with normomagnesaemia; Clin Endocrinol (Oxf) , 72 (2) , 272-276 (2010)
• 原著論文5: Oishi Y,Nagai S,Shimizu C,et al.; Mutation analysis of the SDHB and SDHD genes in pheochromocytomas and paragangliomas: identification of a novel nonsense mutation (Q168X) in the SDHB gene; Endocr J , 57 (8) , 745-750 (2010)
• 原著論文6: Nanjo K,Nagai S,Shimizu C,et al.; Identification and functional analysis of novel calcium-sensing receptor gene mutation in familial hypocalciuric hypercalcemia; Endocr J , 57 (9) , 787-792 (2010)
• 原著論文7: Okimura Y,Chihara K,Takahashi Y,et al.; Adult combined GH, prolactin and TSH deficiency associated with circulating PIT-1 antibody in humans; J Clin Invest , 121 (1) , 113-119 (2011)
• 原著論文8: Sugiyama M,Sugiyama T,Hirata Y,et al.; Successful localization of ectopic ACTH-secreting bronchial carcinoid by selective pulmonary artery sampling; Endocr J , 57 (11) , 959-964 (2010)
• 原著論文9: Kageyama K,Iwasaki Y,Suda T,et al.; Cytokines induce NF-kB, Nurr1 and corticotropin-releasing factor gene transcription in hypothalamic 4B cells; Neuroimmunomodulation , 17 (5) , 305-313 (2010)
• 原著論文10: Shimatsu A,Usui T,Tagami T,et al.; Suppressed levels of growth hormone and insulin-like growth factor-1 during successful pregnancy in persistent acromegaly; Endocrine Journal , 57 (6) , 551-553 (2010)
• 原著論文11: Uruno A,Matsuda K,Sugawara A,et al.; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ suppresses CYP11B2 expression and aldosterone production; J Mol Endocrinol , 46 , 37-49 (2011)
• 原著論文12: Tanaka S,Hizuka N,Takano K,et al.; Gender differences in serum GH and IGF-I levels and the GH response to dynamic tests in patients with acromegaly; Endocr J , 57 (6) , 477-483 (2010)
• 原著論文13: Qiu Y,Yanase T,Hu H,et al.; Dihydrotestosterone suppresses foam cell formation and attenuates atherosclerosis development; Endocrinology , 151 (7) , 3307-3316 (2010)
• 原著論文14: Dateki S,Kosaka K,Yokoya S,et al.; Heterozygous orthodenticle homeobox 2 mutations are associated with variable pituitary phenotype; J Clin Endocrinol Metab , 95 (2) , 756-764 (2010)
• 原著論文15: Dateki S,Fukami M,Yokoya S,et al.; Mutation and gene copy number analyses of six pituitary transcription factor genes in 71 patients with combined pituitary hormone deficiency: identification of a single patient with LHX4 deletion; J Clin Endocrinol Metab , 95 (8) , 4043-4047 (2010)
• 原著論文16: Doi M,Sugiyama T,Hirata Y,et al.; Clinical features and management of ectopic ACTH syndrome at a single institute in Japan; Endocr J , 57 (12) , 1061-1069 (2010)
• 原著論文17: Tani Y,Sugiyama T,Hirata Y,et al.; Ectopic ACTH syndrome caused by bronchial carcinoid tumor indistinguishable from Cushing’s disease; Endocr J , 57 (8) , 679-686 (2010)
• 原著論文18: Takahashi Y,Chihara K,Okimura Y,et al.; W194XProp1 and S156insTProp1, both of which have intact DNA-binding domain, show a different DNA-binding activity to the Prop1-binding element in human Pit-1 gene; Mol Cell Endocrinol , 323 (2) , 167-171 (2010)
• 原著論文19: Takahashi Y,Chihara K,Okimura Y,et al.; IGF-I stimulates reactive oxygen species (ROS) production and inhibits insulin-dependent glucose uptake via ROS in 3T3-L1 adipocytes; Growth Horm IGF Res , 20 (3) , 212-219 (2010)
• 原著論文20: Takahashi Y,Chihara K,Okimura Y,et al.; Branched-chain amino acids protect against dexamethasone-induced soleus muscle atrophy in rats; Muscle Nerve , 41 (6) , 819-827 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-22
• 更新日: 2015-05-21

収支報告書

• 文献番号: 201024008Z
• 報告年月日: 2012年03月29日

収入

• (1)補助金交付額: 67,500,000円
• (2)補助金確定額: 67,500,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	0円
		人件費・謝金	0円
		旅費	0円
		その他	0円
	間接経費		0円
	合計		0円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -