悪性神経膠腫に対するTemozolomideの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201020019A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 悪性神経膠腫に対するTemozolomideの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究
• 課題番号: H20-がん臨床・一般-019
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 渋井 壮一郎(国立がん研究センター中央病院 脳脊髄腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 隈部　俊宏(東北大学　脳神経外科)
• 倉津　純一(熊本大学　脳神経外科)
• 佐藤　慎哉(山形大学医学部附属病院　脳神経外科)
• 杉山　一彦(広島大学　脳神経外科)
• 高橋　潤(財団法人田附興風会　医学研究所　第５研究部)
• 田中　克之(聖マリアンナ医科大学　脳神経外科)
• 永根　基雄(杏林大学　脳神経外科)
• 西川　亮(埼玉医科大学国際医療センター 脳神経外科)
• 別府　高明(岩手医科大学　脳神経外科)
• 村垣　善浩(東京女子医科大学 脳神経外科)
• 若林　俊彦(名古屋大学 脳神経外科)
• 角　美奈子(国立がん研究センター中央病院　放射線治療科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 20,330,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

現在なお予後不良である膠芽腫に対し、標準治療となったTemozolomide (TMZ)併用化学放射線療法の効果をさらに増強する治療法を開発し、より効果的な標準治療を確立することを目的とする。

研究方法

20から75歳の初発膠芽腫患者を対象とし、初期治療として、手術後、放射線治療開始とともにTMZ 75mg/m2/dayの服用を開始、同時に週3回300万IUのIFN-βの静脈内投与を開始する。放射線治療終了後、28日間の休薬期間を設け、その後、28日ごとに、5日間のTMZ(150から200mg/m2/day)投与に、IFN-βの1回静脈内投与を併用する。これをTMZのみ併用の放射線治療・維持化学療法と比較するランダム化第II相試験を実施する。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは無増悪生存期間、奏効割合、完全奏効割合、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合とし、有効性・安全性が確認できれば、RT+TMZとの第III相試験を行う。

結果と考察

JCOG0305(ACNU vs ACNU+Procarbazine)およびEORTC/NCICのRT vs RT+TMZの臨床試験結果から、国内における膠芽腫に対する標準治療はRT+TMZにすべきという結論に至った。しかしながら、TMZを用いても膠芽腫の生存期間中央値は14.6ヵ月に過ぎず、さらにその効果を高める工夫が必要である。一方、O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)は、ACNUなどのnitrosourea系抗癌剤の他、TMZ対するに耐性に関連する酵素として知られている。INF-βはp53を介してMGMTの遺伝子発現を抑制する作用が知られており、RT+TMZを標準治療とし、RT+TMZ+IFN-βとのランダム化第Ⅱ相試験を実施するに至った。この試験の結果、RT+TMZ+IFN-βの有効性・安全性が確認されれば、RT+TMZ+IFNβをの優越性デザインの第Ⅲ相試験を行う予定である。

結論

本年度は、上記コンセプトのプロトコールに基づき、22年4月より登録を開始、23年3月現在64例の症例の登録がされている。登録期間1.5年、さらに2年間の観察期間を経て解析を行う。これにより、日本から世界へと今後の膠芽腫の標準治療となるプロトコールの発信が出来るものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-15
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201020019B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 悪性神経膠腫に対するTemozolomideの治療効果を増強した標準治療確立に関する研究
• 課題番号: H20-がん臨床・一般-019
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 渋井 壮一郎(国立がん研究センター中央病院 脳脊髄腫瘍科)

研究分担者(所属機関)

• 嘉山孝正(国立がん研究センター)
• 隈部俊宏(東北大学　脳神経外科)
• 倉津純一(熊本大学　脳神経外科)
• 佐藤慎哉(山形大学医学部附属病院　脳神経外科)
• 杉山一彦(広島大学　脳神経外科)
• 高橋潤(財団法人田附興風会　医学研究所　第５研究部)
• 田中克之(聖マリアンナ医科大学　脳神経外科)
• 藤堂具紀(東京大学　脳神経外科)
• 永根基雄(杏林大学　脳神経外科)
• 西川亮(埼玉医科大学国際医療センター　脳・脊髄腫瘍科)
• 別府高明(岩手医科大学　脳神経外科)
• 南田善弘(札幌医科大学　脳神経外科)
• 村垣善浩(東京女子医科大学　脳神経外科)
• 若林俊彦(名古屋大学　脳神経外科)
• 角美奈子(国立がん研究センター中央病院　放射線治療科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

現在なお予後不良である膠芽腫に対し、標準治療となったTemozolomide (TMZ)併用化学放射線療法の効果をさらに増強する治療法を開発し、より効果的な標準治療を確立することを目的とする。

研究方法

20から75歳の初発膠芽腫患者を対象とし、初期治療として、手術後、放射線治療開始とともにTMZ 75mg/m2/dayの服用を開始、同時に週3回300万IUのIFN-βの静脈内投与を開始する。放射線治療終了後、28日間の休薬期間を設け、その後、28日ごとに、5日間のTMZ(150から200mg/m2/day)投与に、IFN-βの1回静脈内投与を併用する。これをTMZのみ併用の放射線治療・維持化学療法と比較するランダム化第II相試験を実施する。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは無増悪生存期間、奏効割合、完全奏効割合、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合とし、有効性・安全性が確認できれば、RT+TMZとの第III相試験を行う。

結果と考察

JCOG0305(ACNU vs ACNU+Procarbazine)およびEORTC/NCICのRT vs RT+TMZの臨床試験結果から、国内における膠芽腫に対する標準治療はRT+TMZにすべきという結論に至った。しかしながら、TMZを用いても膠芽腫の生存期間中央値は14.6ヵ月に過ぎず、さらにその効果を高める工夫が必要である。一方、O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)は、ACNUなどのnitrosourea系抗癌剤の他、TMZ対するに耐性に関連する酵素として知られている。INF-βはp53を介してMGMTの遺伝子発現を抑制する作用が知られており、RT+TMZを標準治療とし、RT+TMZ+IFN-βとのランダム化第Ⅱ相試験を実施するに至った。この試験の結果、RT+TMZ+IFN-βの有効性・安全性が確認されれば、RT+TMZ+IFNβをの優越性デザインの第Ⅲ相試験を行う予定である。

結論

上記コンセプトのプロトコールに基づき、22年4月より登録を開始、23年3月現在64例の症例の登録がされている。登録期間1.5年、さらに2年間の観察期間を経て解析を行う。これにより、日本から世界へと今後の膠芽腫の標準治療となるプロトコールの発信が出来るものと考える。

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-15
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201020019C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 膠芽腫は現在なお５年生存率が10%に満たない疾患であり、有効な治療法の開発が望まれている。現在の標準治療であるTemozolomide(TMZ)併用放射線治療にInterferon-βを加える本試験治療は、我が国独自のものであり、TMZに対する耐性機構を抑制するという意味で、その治療効果に期待がもたれ、新規標準治療ともなり得る治療法と言える。; 本試験治療の有効性が証明されれば、膠芽腫治療法として、日本から世界に発信できるエビデンスとなり得る。
• 臨床的観点からの成果: 膠芽腫の治療成績は30年来変化がなく、TMZの効果も不十分であり、より有効な治療法の開発が望まれており、本試験治療はその候補となり得るものである。; TMZ、Interferon-βはともに保険適応されている薬剤であり、その有効性が証明されれば、その社会的意義は大きい。
• ガイドライン等の開発: 現在、膠芽腫に対する手術後の標準治療は、TMZ+放射線治療であり、本試験の結果により、ガイドラインへの反映が期待される。
• その他行政的観点からの成果: 現在なお治療困難な膠芽腫に対する新規治療の開発として期待できる。
• その他のインパクト: 本研究結果により、TMZ+放射線治療の有効性が証明されれば、日本発の膠芽腫に対するエビデンスとなることが期待できる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 14件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 7件
• 学会発表(国際学会等): 5件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Terasaki M, Shibui S他; Phase I trial of a personalized peptide vaccine for patients positive for human leukocyte antigen--A24 with recurrent or progre- ssive glioblastoma multiforme; J Clin Oncol , 29 , 337-344 (2011)
• 原著論文2: 渋井壮一郎; 我が国および世界における脳腫瘍の発生に関する疫学的動向 新時代の脳腫瘍学-診断・治療の最前線- Ⅰ.脳腫瘍の疫学; 日本臨牀 , 68 , 7-13 (2010)
• 原著論文3: Momota H, Shibui S他; Acute Lymphoblastic Leukemia After Temozolomide Treatment for Anaplastic Astrocytoma in a Child With a Germline TP53 Mutation; Pediatr Blood Cancer , 55 , 577-579 (2010)
• 原著論文4: Momota H, Shibui S他; p53 abnormality and tumor invasion in patients with malignant astrocytoma; Japan Society of Brain Tumor Patology , 27 , 95-101 (2010)
• 原著論文5: Sunayama J, Shibui S他; Dual blocking of mTor and PI3K elicits a prodifferenti- ation effect on glioblastoma stem-like cell; Neuro-Oncology , 12 , 1205-1219 (2010)
• 原著論文6: Shibui S, Members of JCOG Brain Tumor Study Group; The result of a clinical trial for malignant gliomas by JCOG Brain Tumor Study Group; Neuro- Oncology , 11 , 892- (2009)
• 原著論文7: Miyakita Y, Shibui S他; A case of meta- static malignant melanoma mimicking simple subcortical hemorrhage in an elderly woman; Jpn J Clin Oncol , 39 , 621- (2009)
• 原著論文8: Momota H, Shibui S他; Prognostic value of immune- histochemical profile and response to high -dose methotrexate therapy in primary CNS lymphoma; J Neurooncol , 98 , 341-348 (2009)
• 原著論文9: Narita Y, Shibui S他; Strategy of surgery and radiation therapy for brain metastases; Int J Clin Oncol , 14 , 275-280 (2009)
• 原著論文10: Shibui S; Treatment of metastatic brain tumors; Int J Clin Oncol , 214 , 273-274 (2009)
• 原著論文11: Yonemori K, Shibui他; Immunohistochemical profiles of brain metastases from breast cancer; J Neurooncol , 290 , 223-228 (2008)
• 原著論文12: Miyakita Y, Shibui S他; Three cases of sub-scalp tumor presenting with protrusion of the head; Jpn J Clin Oncol , 38 , 323- (2008)
• 原著論文13: 渋井壮一郎; がん薬物療法学, -基礎・臨床研究のアップデート- Ⅺ．各臓器癌に対する薬物療法 脳腫瘍; 日本臨牀 , 67 , 557-562 (2009)
• 原著論文14: Wakabayashi T他; A phase I clinical trial of interferon-beta gene therapy for high- grade glioma: novel findings from gene expression profiling and autopsy; J Gene Med , 10 , 329-339 (2008)
• 原著論文15: Wakabayashi T他; A multicenter phase I trial of interferon-β and temozolo- mide combination therapy for high-grade gliomas (INTEGRA study); Jpn J Clin Oncol , 38 , 715-718 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-28
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201020019Z