女性生殖器における妊孕能の客観的な評価法の確立

文献情報

• 文献番号: 201018028A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 女性生殖器における妊孕能の客観的な評価法の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-子ども・若手-011
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉野 修(東京大学 産婦人科)

研究分担者(所属機関)

• 大須賀　穣(東京大学　産婦人科)
• 堀　正明(順天堂大学　放射線科)
• 浜谷　敏生(慶応大学　産婦人科)
• 阿部　宏之(山形大学　工学部)
• 小辻　文和(福井大学　産婦人科)
• 浅田　弘法(慶応大学　産婦人科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 4,480,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

不妊治療のニーズが高まる中、生殖機能の客観的な評価法が確立しているとは言い難く、このことが不妊治療の方針が定まらない原因と思われる。客観的なスクリーニング法を確立することが効率のよい治療法の提示および妊娠率向上に寄与すると思われる。本研究ではできるだけ非侵襲的で簡便な検査法を導く。

研究方法

1).卵巣機能評価方法 2).卵子・胚の評価 3).子宮内膜の評価にわけ、新たな不妊症検査の確立をめざす。1).に関して、申請者は卵巣由来のサイトカインに関して研究を行ってきた。同サイトカインの血中濃度測定が卵巣機能を直接反映する指標に成り得るか探索する。2).近年、胚の代謝や呼吸活性を測定することで、胚の質を客観的に評価することが動物実験レベルで明らかになってきているが、ヒト胚を用いた研究は殆ど報告がなく、データの蓄積が必要である。3).近年MRIにより子宮内膜の動きを客観的に評価するCineMRI法が報告されているが、同検査を不妊症に対して使用した報告はない。本研究を通じて胚の着床に適した子宮内膜蠕動に関するい知見を深め、不妊症検査へ結び付けたい。

結果と考察

1)卵巣機能評価　ヒトにおけるBone Morphogenetic Protein (BMP)サイトカインの卵巣における網羅的な検討を行い、BMPサイトカインが卵巣機能に重要であることを明らかにした。近年、ヒト卵巣機能の指標としてAMH(anti mullerian hormone)サイトカインが注目されている。我々はAMHがBMPサイトカインにより正に制御されていることを明らかにした。ヒト血液中のAMH, BMPサイトカインを測定することで、卵巣の生殖能力を示す指標に関して検討を行うことができた。
2). 胚・卵子の選別法：胚の新たな選別方法として、胚の酸素消費量測定を、走査型電気化学顕微鏡をベースに開発した「胚・卵子呼吸測定装置」を用いて調べた。マウスおよびヒトを用いた検討で、同法がミトコンドリアの機能を反映し胚の選別に有用であることを示すことができた。
3).子宮内膜の評価法：我々は子宮筋腫が不妊症に与える影響についてMRIを用いて検討を行った。動画ＭＲＩを用いた検討では、子宮筋腫により誘導される子宮内膜の異常蠕動運動が、妊娠を妨げる要因になっていることを示した。また、子宮筋腫の存在により、子宮内膜が炎症状態に陥っており、このことが妊娠の妨げになっていることをMRIによるＴ２値測定により示すことができた。

結論

現行の方法よりもより具体的、客観的な評価法を導くことができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-14
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201018028B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 女性生殖器における妊孕能の客観的な評価法の確立
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H20-子ども・若手-011
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 吉野 修(東京大学 産婦人科)

研究分担者(所属機関)

• 大須賀　穣(東京大学　産婦人科)
• 堀　正明(順天堂大学　放射線科)
• 浜谷　敏生(慶応大学　産婦人科)
• 阿部　宏之(山形大学　工学部)
• 小辻　文和(福井大学　産婦人科)
• 浅田　弘法(慶応大学　産婦人科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究では 1).卵巣機能評価方法 2).卵子・胚の評価 3).子宮内膜の評価にわけ、基礎的臨床的研究を通して新たな不妊症検査の確立をめざす。

研究方法

上記１－３に関して、各々、主にヒト細胞を用いたin vitro 実験を行い、基礎実験から得られた知見をin vivoで応用すべく、臨床検体を用いることで検討を行なった。

結果と考察

1).卵巣機能評価方法 卵胞に発現するBMPファミリーサイトカインの分泌異常は卵巣機能不全を引き起こすことから、同サイトカインの研究が卵巣機能の評価に繋がると考えられる。これまで、我々はヒト卵巣顆粒膜細胞を用いた検討で、BMPファミリーサイトカインが卵巣機能に重要な因子であるゴナドトロピンレセプターの制御、およびanti-Mullerian hormone (AMH)を誘導することを見出した。
2).卵子・胚の評価 ヒト胚おいて、酸素消費量の測定が胚の質評価に直結することを見出した。3).子宮内膜の評価　子宮内膜における過剰の炎症は着床に負に作用すること、また炎症を惹起するメカニズムとして子宮筋腫の存在が関与することが考えられた。また同評価としてMRIが有用であることを見出した。

結論

1).卵巣機能評価方法 2).卵子・胚の評価 3).子宮内膜の評価　において、低侵襲で客観的な評価法を提示することができた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-14
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201018028C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 不妊治療のニーズが高まる中、生殖機能の客観的な評価法が確立しているとは言い難く、このことが不妊治療の方針が定まらない原因と思われる。客観的なスクリーニング法を確立することが効率のよい治療法の提示および妊娠率向上に寄与すると思われる。特に機能評価が確立していない 1)．卵巣機能評価、2)．得られた卵子および胚の評価、3).子宮内膜の着床能の評価にわけ、各々の分野で精力的に基礎研究を行ってきた研究者と共同研究を行い、基礎的臨床的知見を得ることができた。
• 臨床的観点からの成果: 不妊症治療の特に問題となる卵巣機能、胚の選別、着床能の改善に関して臨書的見地から有用な所見を得ることができた。何れの研究も低侵襲的であるとともに、より客観的な評価法を用いた。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 子宮筋腫と不妊症に関して、子宮筋腫摘出の手術を回避して妊娠、分娩まで至る症例を選定することができた。子宮筋腫合併不妊症例において、子宮筋腫手術の要、不要症例を選びだすことは、医療費の効率的使用に関与することが期待される。
• その他のインパクト: 体外受精において、胚の選別方法は医療の効率化を図る上で、非常に重要な問題である。胚酸素消費量や胚の培養上清の検討により新たな胚選別の指標を打ち出すことが期待できる。また、子宮筋腫と不妊症に関して、多くの医師から共同研究の申し込みを受けている。今後、MRI法を用いた検討が、子宮筋腫の取り扱いについて新たな指標になることが期待される。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 38件
• その他論文(和文): 7件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 28件
• 学会発表(国際学会等): 6件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshino O, Hori M, Osuga Y et al. ; Myomectomy reduces endometrial T2 relaxation times.; Fertil Steril. (2011)
• 原著論文2: Wang B, Koga K, Osuga Y et al.; Wang B, Koga K, Osuga Y, Hirata T, Saito A, Yoshino O, Hirota Y, Harada M, Takemura Y, Fujii T, Taketani Y. High Mobility Group Box 1 (HMGB1) Levels in the Placenta and in Serum in Preeclampsia. ; Am J Reprod Immunol. (2011)
• 原著論文3: Harada M, Osuga Y, Izumi G et al. ; Dienogest, a new conservative strategy for extragenital endometriosis: a pilot study. ; Gynecol Endocrinol. (2011)
• 原著論文4: Hirata T, Osuga Y, Takamura M et al.; Recruitment of CCR6-expressing Th17 cells by CCL 20 secreted from IL-1 beta-, TNF-alpha-, and IL-17A-stimulated endometriotic stromal cells.; Endocrinology. , 151 , 5468-5476 (2010)
• 原著論文5: Shi J, Yoshino O, Osuga Y et al. ; Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) increases gene expression of FSH receptor and aromatase and decreases gene expression of LH receptor and StAR in human granulosa cells.; Am J Reprod Immunol. , 65 , 421-427 (2011)
• 原著論文6: Osuga Y, Koga K, Hirota Y et al.; Lymphocytes in endometriosis. ; Am J Reprod Immunol. , 65 , 1-10 (2011)
• 原著論文7: Hasegawa A, Yoshino O, Osuga Y et al.; Hyaluronic acid reagent suppressed endometriotic lesion formation in a mouse model. ; Fertil Steril. , 93 , 2257-2259 (2010)
• 原著論文8: Kurotani R., Okumura S., Matsubara T et al.; Secretoglobin 3A2 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis by TGFbeta signaling down-regulation.; J. Biol. Chem. (2011)
• 原著論文9: Hirobe T., Yoshihara C., Takeuchi S et al.; A novel deletion mutation of mouse ruby-eye 2 named ru2d/Hps5ru2-d inhibits melanocyte differentiation and its impaired differentiation is rescued by L-tyrosine".; Zool. Sci., (2011)
• 原著論文10: Sugimura S., Yokoo M., Yamanaka K et al.; Anomalous oxygen consumption in porcine somatic cell nuclear transfer embryos.; Cellular Reprogramming, , 12 , 463-474 (2010)
• 原著論文11: Kimura N., Tsunoda T., Iuchi et al.; Intrinsic oxidative stress causes either two-cell arrest or cell death depending on developing stages of the embryos from SOD1-deficient mice.; Mol. Human Reprod., , 16 , 441-451 (2010)
• 原著論文12: Sakagami N., Yamamoto T., Akiyama K et al.; Viability of porcine embryos after vitrification using water-soluble pullulanfilms.; J. Reprod. Dev. , 56 , 279-284 (2010)
• 原著論文13: Yamashiro H., Toyomizu M., Kikusato M et al.; Lactate and adenosine triphosphate in extender enhance the cryosurvival of rat epididymal sperm.; J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci., , 49 , 160-166 (2010)
• 原著論文14: Kodama A, Yoshino O, Osuga Y et al.; Progesterone decreases bone morphogenetic protein (BMP) 7 expression and BMP7 inhibits decidualization and proliferation in endometrial stromal cells.; Hum Reprod , 25 , 751-756 (2010)
• 原著論文15: Takamura M, Koga K, Osuga Y et al.; Post-operative oral contraceptive use reduces the risk of ovarian endometrioma recurrence after laparoscopic excision.; Hum Reprod. , 24 , 3042-3048 (2010)
• 原著論文16: Shi J, Yoshino O, Osuga Y et al.; Bone morphogenetic protein-6 stimulates gene expression of follicle-stimulating hormone receptor, inhibin/activin beta subunits, and anti-Müllerian hormone in human granulosa cells.; Fertil Steril. , 92 , 1794-1798 (2009)
• 原著論文17: Shi J, Yoshino O, Osuga Y et al.; Bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) increases the expression of follicle-stimulating hormone (FSH) receptor in human granulosa cells. ; Fertil Steril. , 93 , 1273-1279 (2010)
• 原著論文18: Yamada M, Hamatani T, Akutsu H et al.; Involvement of a novel preimplantation-specific gene encoding the high mobility group box protein Hmgpi in early embryonic development.; Hum Mol Genet. , 19 , 480-493 (2010)
• 原著論文19: Toyoda M, Hamatani T, Okada H et al.; Defining cell identity by comprehensive gene expression profiling.; Curr Med Chem. , 17 , 3245-3252 (2010)
• 原著論文20: Hamatani T.; Spermatozoal RNA profiling towards a clinical evaluation of sperm quality.; Reprod BioMed Online , 22 , 483-483 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-05-23
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201018028Z