不育症治療に関する再評価と新たなる治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201018002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 不育症治療に関する再評価と新たなる治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H20-子ども・一般-002
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 齋藤 滋(国立大学法人富山大学 大学院医学薬学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 杉浦　真弓(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 丸山　哲夫(慶應義塾大学　医学部)
• 田中　忠夫(東京慈恵会医科大学　産科婦人科学)
• 竹下　俊行(日本医科大学　産婦人科)
• 山田　秀人(神戸大学　大学院医学研究科)
• 小澤　伸晃(国立成育医療研究センター　周産期診療部)
• 中塚　幹也(岡山大学　大学院保健学研究科)
• 木村　正(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 藤井　知行(東京大学　医学部附属病院)
• 下屋　浩一郎(川崎医科大学　産婦人科学)
• 山本　樹生(日本大学　医学部)
• 佐田　文宏(国立保健医療科学院　疫学部社会疫学室)
• 康　東天(九州大学　大学院医学研究院)
• 早川　智(日本大学　医学部)
• 一瀬　白帝(山形大学　医学部)
• 柳原　格(大阪府立母子保健総合医療センター研究所)
• 秦　健一郎(国立成育医療研究センター研究所　周産期病態研究部)
• 勝山　博信(川崎医科大学　公衆衛生学)
• 堤　康央(大阪大学　大学院薬学研究科)
• 中野　有美(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 福井　淳史(弘前大学　医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 22,990,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

不育症の病態を明らかにし、それらの結果を基にした不育症管理法の向上を目的とする。あわせて広報活動を行ない不育症のことを正しく一般の方々に理解してもらうことを目的とする。

研究方法

不育症の病態を明らかにするために、臨床共同研究と基礎研究を行なった。また一般市民ならびに産婦人科医に対するアンケート調査を行なった。

結果と考察

健康診断を受ける35歳から75歳の一般市民の妊娠歴の調査により、日本における不育症の頻度が明らかとなった（2回以上の連続流産が4.2%、3回以上の連続流産が0.88%、毎年3万人の不育症患者出現と推計）。また、多くの一般市民は不育症のことを知らないため、ホームページ（ＨＰ）を開設し、正確な情報発信をおこなった。不育症の専門家が少なく、治療方針が決まっておらず一定した管理・治療がおこなわれていないため、研究班で検査や治療方針のエビデンスを整理し、「不育症管理に関する提言」として、全国の1､805ヶ所の産婦人科診療所、病院に配布した。不育症データベースの作成により、(1)不育症のリスク因子頻度(2)リスク因子が同定されず胎児染色体異常を繰り返したと考えられる偶発例では、その後特段の治療をしなくても予後良好であったこと(3)不育症例では流産回数が増すにつれて精神的ストレスが高まること(4)既往流産回数が２回の際、リスク因子の有無にかかわらずカウンセリングが妊娠成功率を高めること(5)初期流産を繰り返すプロテインＳ欠乏症ではアスピリンもしくはヘパリン療法が有効であること(6)子宮奇形では、中隔子宮では手術療法が妊娠予後を改善したが、双角子宮では手術療法のメリットはなかったこと、が明らかになった。その他基礎的研究ではストレス要因と遺伝的要因が流産に関与すること、原因不明流産の一部の胎盤にＤＮＡメチル化異常が認められること、抗リン脂質抗体がtoll like receptor(ＴＬＲ)やＣＤ１Ｄを介して炎症を惹起させること、プロテインＺ（ＰＺ）、ＰＺＩが不育症で増加しないこと、化粧品や食品に含まれるナノマテリアルがマウスで流産や子宮内胎児発育遅延を起こす等の新知見を得た。また、ヘパリン自己注射について調査を行った結果、重篤な副作用はなく、患者を教育すれば十分自己注射が可能と考えられた。

結論

臨床的、基礎的立場から不育症の実態、病因、治療成績を明らかにし、一般の方々にはＨＰを介して情報発信し、不育症治療の均霑化を計るため、全国の産婦人科診療所に不育症管理に関する提言を発送した。不育症が患者ならびに医療関係者に正しく認識され、適切な治療が行なわれることに寄与した。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-06
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201018002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 不育症治療に関する再評価と新たなる治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H20-子ども・一般-002
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 齋藤 滋(国立大学法人富山大学 大学院医学薬学研究部)

研究分担者(所属機関)

• 杉浦　真弓(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 丸山　哲夫(慶應義塾大学　医学部)
• 田中　忠夫(東京慈恵会医科大学　産科婦人科学)
• 竹下　俊行(日本医科大学　産婦人科)
• 山田　秀人(神戸大学　大学院医学研究科)
• 小澤　伸晃(国立成育医療研究センター　周産期診療部)
• 中塚　幹也(岡山大学　大学院保健学研究科)
• 木村　正(大阪大学　大学院医学系研究科)
• 藤井　知行(東京大学　医学部附属病院)
• 下屋　浩一郎(川崎医科大学　産婦人科学)
• 山本　樹生(日本大学　医学部)
• 佐田　文宏(国立保健医療科学院　疫学部社会疫学室)
• 康　東天(九州大学　大学院医学研究院)
• 早川　智(日本大学　医学部)
• 一瀬　白帝(山形大学　医学部)
• 柳原　格(大阪府立母子保健総合医療センター研究所)
• 秦　健一郎(国立成育医療研究センター研究所　周産期病態研究部)
• 勝山　博信(川崎医科大学　公衆衛生学)
• 堤　康央(大阪大学　大学院薬学研究科)
• 中野　有美(名古屋市立大学　大学院医学研究科)
• 福井　淳史(弘前大学　医学部附属病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 成育疾患克服等次世代育成基盤研究
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

各リスク毎の治療成績、精神的なサポート体制、基礎的・臨床的立場からみた広汎な研究を行ない、不育症の治療成績を向上させることを目的とした。

研究方法

新規不育症例に対して不育症のスクリーニングを行ない、各リスクの頻度を明らかにするとともに各治療法別の生児獲得率を検討した。その他、子宮奇形、凝固因子異常、環境要因、免疫要因につき各班員もしくは多施設で共同研究を行なった。

結果と考察

新規不育症2494組を登録し、すべての検査をしている527例でリスク因子を検討した。また977例が妊娠したので、各リスク因子毎の成功率、各治療毎の成功率、治療群と無治療群で比較したところ、子宮形態異常、甲状腺機能異常、Protein S欠乏症、抗PE抗体陽性例では治療した方が有意に成功率が高率であった。
不育症の精神的ストレスに関しては、夫婦で参加する不育症学級、カウンセリングや時間をかけて治療方針を説明をすることにより、有意にストレスが改善することが明らかとなった。大うつに近い不育症例では認知行動療法が有効であった。また既往流産回数が2回の不育症例ではカウンセリングにより生児獲得率が有意に増加した。ストレスの客観的評価法として、唾液中コルチゾールが有用であることを明らかにした。これまで治療指針が明らかでなかった子宮奇形では中隔の高さ（C）と内腔の長さ（D）の比（C/D）が0.61以上で流産が多いこと、中隔子宮では手術例の方が生児獲得率が高いが双角子宮では手術のメリットはなかった。妊娠初期流産を繰り返すプロテインS欠乏症や抗リン脂質抗体の一種である抗ＰＥ抗体陽性者に対して、アスピリンもくしはヘパリンで抗凝固療法を行なった方が妊娠予後が良好であった。またナノマテリアルが生殖毒性を持つことをマウスで明らかにし、流産絨毛のインプリンティング異常も明らかにした。不育症治療に関しては、ヘパリンの自己注射が保健収載されていない。研究班でヘパリン自己注射について調査を行った。重篤な副作用はなく、患者を教育すれば十分自己注射が可能と考えられた。

結論

多くの不育症治療に携わっている医師の参加により、不育症の実態を明らかにし、これまで明確でなかった治療指針を出すことができた。得られた成果を基に不育症管理に関する提言を作成し、産婦人科診療所に配布するとともにＨＰ（http://fuiku.jp）で掲載した。不育症治療の均霑化及び不育症への理解の促進が図られた。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-09-06
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201018002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 不育症のリスクは多岐にわたるが、日本人におけるリスク因子の頻度を明らかにし、各リスク別の治療成績を明らかにした。不育症例のストレスを種々の方法で評価し、カウンセリングや夫婦で参加する不育症学級がストレス軽減に寄与し、かつカウンセリングが既往流産回数が2回であれば妊娠予後を改善することを示した。基礎的研究では抗リン脂質抗体が流産を引き起こす機序、抗PE抗体が血小板凝集を起こすこと、流産時の免疫系の変化、ナノマテリアルが生殖毒性を引き起こすこと、一部の流産絨毛でのメチル化異常を初めて見い出した。
• 臨床的観点からの成果: 不育症は病態が多様で、治療方針も一定でなく、たまたま胎児染色体異常を繰り返しただけの偶発例も含まれるため、産婦人科医にとって難解な疾患である。そこで、班員による共同研究で明らかとなった不育症管理を、「提言」として全国の産婦人科施設に配布した。また、スクリーニング法も一次スクリーニング、研究的段階の検査と区別した。さらに、適格にスクリーニングがなされ、各病態に適した治療法を行なうことで良好な成績が得られること、リスクがなければカウンセリングのみで、十分な生児獲得率が得られることを明記した。
• ガイドライン等の開発: 研究班の成果を基にした不育症管理に関する提言書を作成し、全国の1805ヶ所の産婦人科診療所、病院に配布し、またホームページ（http://fuiku.jp）にも一般の人が理解できるようにして掲載した。全国で不育症相談に対応するため「反復・習慣流産（いわゆる｢不育症｣）の相談対応マニュアル」を作成した。その他、不育症についてのＱ＆Ａを作成し、ホームページに掲載した。また産科婦人科学会の2011年4月に刊行した外来診療ガイドラインに不育症の項目が加わった。
• その他行政的観点からの成果: 不育症が、各種新聞、テレビに取り上げられ国民の関心も高くなった。不育症が決してまれでないことや、治療により85%の方が、出産に至ることも報道された。これらの情報は妊娠を諦らめていたカップルに希望を与え、生児を持てるチャンスが広がり少子化対策に十分寄与した。またヘパリンカルシウムの皮下注射が保険診療で2012年1月より認められた。その他、医療費をサポートするため、全国62ヶ所の自治体では不育症に対する助成が始まった。
• その他のインパクト: これまで10回テレビで不育症のことが放送され、16回新聞で取り上げられた。またホームページ（http://fuiku.jp）で不育症のリスク、治療、Ｑ＆Ａなどを紹介し、これまで214,941件のアクセスが得られている。ヘパリン在宅自己注射が血栓性リスクのある症例（不育症の一部が含まれている）に対して、平成24年1月1日から保険適応となった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 28件
• 原著論文（英文等）: 94件
• その他論文(和文): 48件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 247件
• 学会発表(国際学会等): 74件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 1件
• その他成果(普及・啓発活動): 51件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: 齋藤 滋、丸山哲夫、田中忠夫、他; 血栓性素因のある不育症に対するヘパリンカルシウム自己皮下注射の安全性についての検討.; 日本産婦人科・新生児血液 学会誌 , 21 (1) , 9-13 (2011)
• 原著論文2: Hiroaki Tsubouchi, Yuichiro Nakai,Koichiro Shimoya, et al.; The change of the salivary stress marker concentrations during pregnancy -Maternal depressive status suppress the changes of those levels.; J Obstet Gynaecol Res. , 37 (8) , 1004-1009 (2011)
• 原著論文3: Go Ichikawa, Tatsuo Yamamoto, Fumihisa Chishima , et al.; Effects of anti β2-GPI antibody on PlGF ,VEGF and sVEGFR1 production from cultured choriocarcinoma cell line.; J Obstet Gynecol Reseach , 37 (8) , 1076-1083 (2011)
• 原著論文4: Yamashita K., Yoshioka Y., Tsutsumi Y., et al.; Silica and titanium dioxide nanoparticles cause pregnancy complications in mice.; Nat Nanotechnol. , 6 (5) , 321-328 (2011)
• 原著論文5: Negishi M, Izumi Y,Hayakawa S, et al.; Lipopolysaccharide (LPS)- induced Interferon (IFN)-gamma production by decidual mononuclear cells (DMNC) is interleukin (IL)-2 and IL-12 dependent.; Am J Reprod Immunol. , 65 (1) , 20-27 (2011)
• 原著論文6: Nishihara M, Yamada M,Yanagihara I*, et al.; Transcriptional regulation of the human establishment of cohesion 1 homolog 2 gene.; Biochemical and Biophysical Research. Communications , 393 (1) , 111-117 (2010)
• 原著論文7: Obayashi S, Ozaki Y, Sugi T,et al. ; Antiphospahtidylethanolamine antibodies might not be an independent risk factor for further miscarriage in patients suffering recurrent pregnancy loss.; J Reprod Immunol. , 85 , 186-192 (2010)
• 原著論文8: Yamada H, Ohara N, Amano M. ; Current concepts on immunological etiologies in recurrent spontaneous abortion and intravenous immunoglobulin therapy.; Res. Adv. in Reproductive Immunology. , 1 , 1-21 (2010)
• 原著論文9: Shimada S, Yamada H, Atsumi T, et al. ; Intravenous immunoglobulin therapy for aspirin- heparinoid-resistant antiphospholipid syndrome.; Reprod Med Biol. , 9 , 217-221 (2010)
• 原著論文10: Yamada H, Atsumi T, Amengual O, et al. ; Anti-β2 glycoprotein-I antibody increases the risk of pregnancy-induced hypertension: a case-control study.; J Reprod Immunol. , 84 , 95-99 (2010)
• 原著論文11: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Kitaori T, et al.; Midline uterine defect size correlated with miscarriage of euploid embryos in recurrent cases.; Fertility and Sterility , 93 , 1983-1988 (2010)
• 原著論文12: Nakashima A, Ito M, Shima T, et al. ; Accumulation of IL-17-positive cells in decidua of inevitable abortion cases.; Am J Reprod Immunol. , 64 , 4-11 (2010)
• 原著論文13: Shima T, Sasaki Y,Saito S, et al.; Regulatory T cells are necessary for implantation and maintenance during early stage of pregnancy, but not necessary during late stage of pregnancy in allogeneic mice.; J. Reprod Immunol. , 85 , 121-129 (2010)
• 原著論文14: Henckel, A., Nakabayashi, K., Hata, K., et al.; Histone methylation is mechanistically linked to DNA methylation at imprinting control regions in mammals.; Hum Mol Genet. , 18 , 3375-3383 (2009)
• 原著論文15: Souri M, Iwata H, Ichinose A, et al.; Unique secretion mode of human protein Z: Its Gla domain is responsible for inefficient, vitamin K-dependent and warfarin-sensitive secretion.; Blood. , 113 (6) , 3857-3864 (2009)
• 原著論文16: Trinh QD, Izumi Y, Hayakawa S, et al.; H3N2 influenza A virus replicates in immortalized human first trimester trophoblast cell lines and induces their rapid apoptosis.; Am J Reprod Immunol. , 62 (3) , 139-146 (2009)
• 原著論文17: Fukui A, Fujii S, et al. ; Correlation between natural cytotoxicity receptors and intracellular cytokine expression of peripheral blood NK cells in women with recurrent pregnancy losses and implantation failures.; Am J Reprod Immunol. , 62 , 371-380 (2009)
• 原著論文18: Shimada S, Takeda M, Yamada H, et al.; A high dose of intravenous immunoglobulin increases CD94 expression on natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortion.; Am J Reprod Immunol. , 62 (5) , 301-307 (2009)
• 原著論文19: Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Kitaori T, et al. ; Live birth rate according to maternal age and previous number of recurrent miscarriages.; Am J Reprod Immunol. , 62 , 314-319 (2009)
• 原著論文20: Sugiura-Ogasawara M, Sato T, Suzumori N, et al. ; The polycystic ovary syndrome does not predict further miscarriage in Japanese couples experiencing recurrent miscarriages.; Am J Reprod Immunol. , 61 , 62-67 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2014-06-19
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201018002Z