高磁場MRIと核医学・分子イメージングに基づく動脈硬化の高感度かつ定量的な診断と新しい予防戦略の構築

文献情報

• 文献番号: 201011005A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 高磁場MRIと核医学・分子イメージングに基づく動脈硬化の高感度かつ定量的な診断と新しい予防戦略の構築
• 課題番号: H20-ナノ・一般-005
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)

研究分担者(所属機関)

• 野口　輝夫(独立行政法人国立循環器病研究センター　心臓血管内科)
• 内藤　博昭(独立行政法人国立循環器病研究センター)
• 宮本　恵宏(独立行政法人国立循環器病研究センター　予防検診部)
• 飯原　弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳神経外科)
• 山田　直明(独立行政法人国立循環器病研究センター　放射線部)
• 植田　初江(独立行政法人国立循環器病研究センター　臨床病理科)
• 福島　和人(独立行政法人国立循環器病研究センター　放射線部)
• 峰松　一夫(独立行政法人国立循環器病研究センター)
• 古本　祥三(東北大学大学院　医学系研究科　機能薬理学分野)
• 田村　元(東北大学大学院　医学系研究科保健学専攻　医用情報技術科学領域　医用物理学分野)
• 大田　英揮(東北大学病院　放射線診断科)
• 寺本　昇(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 久冨　信之(香川大学　医学部　医学科　医用物理学)
• 河嶋　秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 越野　一博(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 平野　祥之(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（低侵襲・非侵襲医療機器（ナノテクノロジー）研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究費: 47,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高磁場MRI技術とPETに用いる分子プローブ合成技術を基にして、不安定プラークの構造的かつ分子機能的プロセスの変化を明らかにすること。

研究方法

最終年度は頸動脈プラーク・モデル豚を用いて3テスラMRIによる動脈壁の撮像シークエンスの最適化を行った。また、線維性皮膜の不安定性の指標である[18F]SAV47の改良タイプとして [18F]SAV47Hを合成し、小動物PETにより基本的な体内動態特性を評価した。SPECTプローブとしては、123I標識oxLDLを用いて酸化LDLの体内動態を検討した。さらに、MRIプラークイメージング撮像パラメータをウエブ上でインタラクティブに操作可能なツールの作成を目指した。臨床部門はヒト冠動および頸動脈を1.5テスラMRIを用いて撮像し、MRIによる不安定プラーク評価の意義を検討した。

結果と考察

ヒト用3テスラ MRI装置を用いた3D TOF MRA画像では頸動脈プラーク・モデル豚の擦過処置部分の血管内腔が一様に高輝度に描出され、H&E染色の結果と比較しこの部分は血栓形成をしている部分と判明した。また [18F]SAV47HのIC50は0.28 nMと非常に強力な阻害活性を示し、かつ[18F]SAV47Hは肝臓からの消失が速やかでMMPイメージングの実現可能性を示唆する結果が得られた。さらに、123I標識oxLDLは初回循環で肝臓への速やかな移行と全身性の分布を認め血管内皮に取り込まれる結果が得られた。一方、MRIのグループは臨床現場で使いやすい信号強度シミュレーション用ソフトウエア、および、緩和時間測定用 パルスシーケンスを作成した。さらに動脈硬化プラーク組織のような1 ミリ以下のサイズのものでも比較的短時間で縦緩和時間を測定できる MRI 撮像方法を考案した。臨床部門は、1.5テスラMRIで描出された高輝度頸動脈プラーク群は、高輝度プラークを有さない群に比べて有意に心血管イベントが多いことを世界で初めて報告した。また、非造影T1強調画像法を用いた冠動脈不安定プラークの同定法、特に薬効評価指標としての同撮像技術の臨床的意義を確認する探索的前向き研究の登録を終了した。脳外科部門では、頸動脈内膜剥離術後の再狭窄症例では、術前の非造影T1強調画像で低信号プラークの症例において有意に高いことを報告した。

結論

不安定プラークの構造的かつ分子機能的な特徴を評価できる分子プローブの開発および高磁場MRIシークエンスの最適化を行った。また、汎用MRI装置を用いて冠動脈、頸動脈の不安定プラークの画像上の特徴を明らかにした。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-07-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201011005B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 高磁場MRIと核医学・分子イメージングに基づく動脈硬化の高感度かつ定量的な診断と新しい予防戦略の構築
• 課題番号: H20-ナノ・一般-005
• 研究年度: 平成22(2010)年度
• 研究代表者(所属機関): 飯田 秀博(独立行政法人国立循環器病研究センター 画像診断医学部)

研究分担者(所属機関)

• 野口　輝夫(独立行政法人国立循環器病研究センター　心臓血管内科)
• 内藤　博昭(独立行政法人国立循環器病研究センター)
• 宮本　恵宏(独立行政法人国立循環器病研究センター　予防検診部)
• 飯原　弘二(独立行政法人国立循環器病研究センター　脳神経外科)
• 山田　直明(独立行政法人国立循環器病研究センター　放射線部)
• 植田　初江(独立行政法人国立循環器病研究センター　臨床病理科)
• 福島　和人(独立行政法人国立循環器病研究センター　放射線部)
• 峰松　一夫(独立行政法人国立循環器病研究センター)
• 古本　祥三(東北大学大学院　医学系研究科　機能薬理学分野)
• 田村　元(東北大学大学院　医学系研究科保健学専攻　医用情報技術科学領域　医用物理学分野)
• 大田　英揮(東北大学病院　放射線診断科)
• 寺本　昇(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部)
• 久冨　信之(香川大学　医学部　医学科　医用物理学)
• 河嶋　秀和(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部 )
• 越野　一博(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部 )
• 平野　祥之(独立行政法人国立循環器病研究センター　画像診断医学部 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療機器開発推進研究（低侵襲・非侵襲医療機器（ナノテクノロジー）研究）
• 研究開始年度: 平成20(2008)年度
• 研究終了予定年度: 平成22(2010)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高磁場MRI技術とPETに用いる分子プローブ合成技術を基にして、不安定プラークの構造的かつ分子機能的プロセスの変化を明らかにすること。

研究方法

3テスラMRI装置による血管壁の高精細画像を目的とした撮像シーケンスの最適化を行った。また、線維性皮膜の不安定性の指標である[18F]SAV47の可視化評価動物実験、123I標識oxLDLを用いて酸化LDLの体内動態を検討した。さらに、迅速定量脳酸素代謝量検査の開発で問題となる残留放射能を克服する検討を行った。1.5テスラMRIを用いてヒト冠動脈・頸動脈プラークを撮像し、MRIによる不安定プラーク評価の意義を検討した。

結果と考察

主任研究施設において開発された高磁場MRIの新規技術を基に、3テスラMR3テスラMRI装置によって従来描出不可能であった頭蓋内脳動脈の血栓、動脈解離を明瞭に描出することに成功した。また分担研究施設において、不安定プラークのバイオマーカーとしてマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)や酸化LDLなどの分子プローブの標識合成に成功し有効性評価を行った。さらに、分担研究施設の臨床部門において汎用1.5テスラMRI装置を用いたヒト冠動脈と頸動脈の不安定プラークの描出に成功し、この方法を用いて不安定プラークの低侵襲かつ超早期診断システムの構築のための前向き観察研究の登録を行った。さらに、頸動脈狭窄患者および冠動脈疾患患者を登録する動脈硬化性疾患コホートの作成を開始した。今後、基礎部門は分子イメージング、および高磁場MRIを用いて不安定プラークの進展過程における分子動態、および構造的変化を明らかにする。また、臨床部門は動脈硬化性疾患コホートを作成しながら、臨床利用されている汎用1.5テスラMRI装置とFDG-PETを用いた高感度かつ定量的な頸動脈不安定プラークの描出および、汎用1.5テスラMRI装置と冠動脈CTを用いた冠動脈不安定プラーク描出技術の向上をめざす予定である。

結論

不安定プラークの構造的かつ分子機能的な特徴を評価できる分子プローブの開発および高磁場MRIシークエンスの最適化を行った。また、汎用MRI装置を用いて冠動脈、頸動脈の不安定プラークの画像上の特徴を明らかにした。本研究の成果は、虚血性心疾患や脳卒中患者の二次予防のみならず、メタボリック症候群の患者を含めた虚血性心疾患や脳卒中発症の一次予防に役立つ画期的な診断法につながることが期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-07-28
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201011005C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 不安定プラークの構造的かつ分子機能的な特徴を総合評価する臨床診断法の開発を行った。PET/SPECT分子プローブで不安定プラークの成長過程を観察する一方、臨床MRI撮像法が整備された。ブタ頸動脈に作成したプラークモデルにおいて技術的裏付けが明らかになり、一方臨床応用に至ったことで、国内外から大きな反響があった。また、MRIによるプラーク診断の精度向上を目的にプラークに集積する造影剤の開発が進んでおり、その評価をプラークモデル動物を用いて行い、造影剤開発及びMRI撮像法における課題を明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: 計画したとおり動脈硬化の進行に関係する分子機能のイメージングが可能になり、一方でマクロ的な炎症指標としてのFDG-PETおよびT1強調MRIイメージングの意義が明らかになった。またPET/SPECT分子イメージングとの対比により、MRI画像の信号由来が明らかになりつつある。これらの技術は不安定プラークの病態理解に大きく貢献し、抗動脈硬化治療薬の評価を可能にする。脳梗塞、心筋梗塞の大きな主因である不安定プラークの治療薬の開発を支援することの社会的意義は大である。
• ガイドライン等の開発: MRI撮像法においては現在までに標準的な設定指標が示されていない。T1, T2値の絶対定量を可能にする撮像法の開発は、ガイドラインの策定を大きく支援するものである。またMRIイメージング技術によって抗動脈硬化薬の有効性を客観的に評価する技術は、当該治療薬の評価ガイドラインの中に含まれることは必然と考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 抗動脈硬化治療薬の有効性評価においてMRI, PET, SPECTを使った方法が議論されてきたが、当該研究の成果はさらにその重要性を示唆するものである。すでに製薬企業などから大きな反響があった。
• その他のインパクト: 不安定プラークを高解像度かつ高感度で撮像する特許が成立した。（特許第4424911：単一光子エミッションコンピュータ断層撮影のための装置と方法、登録日：平成21年12月18日）; このイメージング評価のときに必要となる血中放射能濃度の計測を行うための特許が成立した。（特許第4399588：放射性薬剤のための放射線重量測定装置と濃度モニター統合装置、登録日：平成21年11月6日）

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件 ; 崎本智則, 飯田秀博, 他. 頭部SPECTにおけるコリメータ開口補正およびモンテカルロ法に基づく散乱線補正を用いた画像再構成法の定量精度評価
• 原著論文（英文等）: 28件 ; Teramoto N, et al. J Nucl Med; 52: 761-768, 2011, etc.
• その他論文(和文): 2件 ; 大田英揮. MRIを用いたプラークイメージング., 田村元, 他. 臨床MRI撮像条件最適化援助ツールの開発
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 12件 ; 飯田秀博: 脳神経核医学画像における部分容積効果の影響と補正のあり方について. 第10回日本脳神経核医学研究会 シンポジウム; 旭川市, 2009., 他
• 学会発表(国際学会等): 19件 ; Iida H. Practical and Reliable Assessment of Myocardial Blood Flow. 2010 WMIC; Kyoto, Japan, etc.
• その他成果(特許の出願): 4件
• その他成果(特許の取得): 2件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 2件

特許

• 特許の名称: 実験動物固定装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2008-058151 ; 発明者名: 飯田秀博、寺本昇、合瀬恭幸、大田洋一郎 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、株式会社モレキュラーイメージングラボ ; 出願年月日: 20080307 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 脳画像化装置用頭部模型及びその製造技術
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2009-096188 ; 発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、今林悦子、石田健二 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社 ; 出願年月日: 20090410 ; 国内外の別: 国内,国外

• 特許の名称: 標識化合物供給システム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2009-190261 ; 発明者名: 飯田秀博、三宅義徳 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、株式会社モレキュラーイメージングラボ ; 出願年月日: 20090819 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 単一光子エミッションコンピュータ断層撮影のための装置と方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4424911 ; 発明者名: 飯田秀博、太田稔宏、工藤博幸 ; 権利者名: 飯田秀博 ; 出願年月日: 20030129 ; 取得年月日: 20091218 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 放射性薬剤のための放射線重量測定装置と濃度モニター統合装置
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 4399588 ; 発明者名: 飯田秀博、久冨信之、太田稔宏 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター ; 出願年月日: 20031023 ; 取得年月日: 20091106 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 脳画像化装置用頭部模型及びその製造技術
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5337870 ; 発明者名: 飯田秀博、中澤真弓、今林悦子、石田健二 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、日本メジフィジックス株式会社 ; 出願年月日: 20090410 ; 取得年月日: 20130809 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 標識化合物供給システム
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 5380201 ; 発明者名: 飯田秀博、三宅義徳 ; 権利者名: 独立行政法人国立循環器病研究センター、株式会社モレキュラーイメージングラボ ; 出願年月日: 20090819 ; 取得年月日: 20131004 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Teramoto N, Koshino K, Iida H, et al.; Experimental Pig Model of Old Myocardial Infarction with Long Survival Leading to Chronic Left Ventricular Dysfunction and Remodeling as Evaluated by PET; J Nucl Med , 52 (5) , 761-768 (2011); 10.2967/jnumed.110.084848
• 原著論文2: Koshino K, Watabe H, Iida H, et al.; Development of motion correction technique for cardiac 15O-water PET study using an optical motion tracking system; Ann Nucl Med , 24 (1) , 1-11 (2010); 10.1007/s12149-009-0323-8
• 原著論文3: Iida H, Nakagawara J, Hayashida K, et al.; Multicenter evaluation of a standardized protocol for rest and acetazolamide cerebral blood flow assessment using a quantitative SPECT reconstruction program and split-dose 123I- iodoamphetamine; J Nucl Med , 51 (10) , 1624-1631 (2010); 10.2967/jnumed.110.078352
• 原著論文4: Tachibana Y, Enmi J, Yamaoka T, et al.; Design and characterization of a polymeric MRI contrast agent based on PVA for in vivo living-cell tracking; Contrast Media Mol Imaging , 5 (6) , 309-317 (2010); 10.1002/cmmi.389
• 原著論文5: Yamamoto A, Sato H, Iida H, et al.; Use of a clinical MRI scanner for preclinical research on rats; Radiol Phys Technol , 2 (1) , 13-21 (2009); 10.1007/s12194-008-0038-x
• 原著論文6: Iida H, Eberl S, Kim KM, et al.; Absolute quantitation of myocardial blood flow with 201Tl and dynamic SPECT in canine: optimisation and validation of kinetic modelling; Eur J Nucl Med Mol Imaging , 35 (5) , 896-905 (2008); 10.1007/s00259-007-0654-4
• 原著論文7: Sato H, Enmi J, Iida H, et al.; Comparison of Gd-DTPA-induced signal enhancements in rat brain C6 glioma among different pulse sequences in 3-Tesla magnetic resonance imaging; Acta Radiol , 49 (2) , 172-179 (2008); 10.1080/02841850701630326
• 原著論文8: Agudelo C. A, Tachibana Y, Iida H, et al. ; Long-term in vivo magnetic resonance imaging tracking of endothelial progenitor cells transplanted in rat ischemic limbs and their angiogenic potential; Tissue Eng Part A , 17 (15-16) , 2079-2089 (2011); 10.1089/ten.TEA.2010.0482

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-27
• 更新日: -

収支報告書

• 文献番号: 201011005Z