文献情報
文献番号
200939043A
報告書区分
総括
研究課題名
食品添加物等における遺伝毒性発がん物質の評価法に関する研究
課題番号
H21-食品・一般-009
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
能美 健彦(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)
研究分担者(所属機関)
- 青木康展(国立環境研究所 環境リスクセンター)
- 本間正充(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)
- 山田雅巳(国立医薬品食品衛生研究所 変異遺伝部)
- 松田知成(京都大学 工学研究科)
- 長尾美奈子(慶應義塾大学 薬学部)
- 續 輝久(九州大学大学院 医学研究院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 食品の安心・安全確保推進研究
研究開始年度
平成21(2009)年度
研究終了予定年度
平成23(2011)年度
研究費
25,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
遺伝毒性物質の作用には閾値がないとされており、食品添加物等に発がん性が認められた場合、その作用機序に遺伝毒性が関与しているかが行政上重要な問題となる。本研究班では、生体防御機能（解毒代謝、DNA修復、損傷部位の乗り越えDNA合成(TLS)等）が遺伝毒性物質の作用を抑制し「実際的な閾値」を形成する可能性を検討することを目的とする。
研究方法
解毒代謝に関連するNrf2欠損マウス、DNA修復に関連するMutyh欠損マウス、TLSに関わるPolk欠損マウスの発がん感受性あるいは変異感受性を検討した。またTLS活性の異なるバクテリアの変異原に対する感受性を比較した。DNA損傷部位や変異部位に結合する蛋白質を網羅的に検出する手法（SILAC）の開発を行った。食品添加物として使われたAF2について、in vitroとin vivoでの変異原性を比較し、AF2の発がんリスクを考察した。AIDS治療薬Viraceptに混在したethyl methanesulfonate (EMS)の遺伝毒性リスクを検討した。
結果と考察
Nrf2欠損マウスの肝臓における自然突然変異頻度は、Nrf2がヘテロで欠損しても野生型に比べ有意に増加した。Mutyh遺伝子欠損マウスの小腸粘膜におけるG:C→T:A変異頻度は、食品添加物である臭素酸カリウム処理により8倍上昇した。Polk欠損マウスの肝臓と精巣の自然欠失変異頻度は、野生型に比べ有意に高い値を示した。2-nitrofluorene等の変異原性は、pKM101プラスミドを有しTLS活性の増大したバクテリア株では検出されたが、pKM101を持たない株では検出されなかった。ミスマッチDNAに結合するタンパク質を網羅的に検索し77種類のタンパク質を同定した。AF2はin vitro（バクテリア、ヒト細胞）においては強い変異原性を示したが、in vitro（マウス）においては変異原性を示さなかった。EMSは閾値以下の低濃度に分割投与した場合には遺伝毒性を示さないが、閾値のないethyl nitrosoureaは分割投与しても遺伝毒性が加算される。可算効果を指標に閾値の存在を検討する方法が示唆された。
結論
遺伝毒性の「実際的な閾値」を形成する機構として解毒代謝、DNA修復、誤りのないTLSが示唆され、それぞれを個体レベルで検討するモデルを作出した。また、in vivo実験を補佐するin vitro（ヒト細胞、バクテリア）研究、機器分析等の新手法を開発した。AF2、viraceptを事例に、遺伝毒性物質の低用量域におけるリスク評価のあり方について論議した。
公開日・更新日
公開日
2010-05-21
更新日
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