那須ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究

文献情報

• 文献番号: 200936256A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 那須ハコラ病の臨床病理遺伝学的研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-難治・一般-201
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 佐藤 準一(明治薬科大学 薬学部)

研究分担者(所属機関)

• 天竺桂　弘子(明治薬科大学　薬学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 12,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

那須ハコラ病(Nasu-Hakola disease; NHD)は、多発性骨嚢胞による病的骨折と白質脳症による若年性認知症を主徴とする稀少疾患である。1970年代初頭に那須毅博士とHakola博士により最初に報告され、患者は日本と北欧に集積している。NHDはDAP12遺伝子またはTREM2遺伝子の機能喪失変異により発症する常染色体劣性遺伝性疾患であり、有効な治療法のない難病である。本邦では現在まで疫学的実態調査はなく、正確な患者数は把握されていない。DAP12は脳ではミクログリアの細胞膜に発現しており、TREM2と会合しITAMモチーフを介してシグナルを伝達するアダプター分子である。DAP12機能喪失による白質脳症発症機構は明らかでない。本研究は本邦における患者数把握のため、診断基準を作成して全国調査を行い、脳分子病態を解明して創薬標的分子を見出すことを主たる目的としている。

研究方法

過去の症例報告を精査して臨床的特徴を把握し、専門的知識のない一般臨床医でも利用可能な平易な診断基準を作成して、全国の神経内科・精神科・整形外科教育研修施設4071カ所を対象に、文書で臨床病理遺伝学的項目に関するアンケート調査を行った。また剖検脳組織を免疫組織化学的に解析した。さらに患者樹状細胞の遺伝子発現データ(GEO: GSE3624)をバイオインフォマティクス手法で解析して、疾患特異的バイオマーカーを同定した。

結果と考察

NHD診断基準を作成し公開した(www.my-pharm.ac.jp/~satoj/)。アンケート調査に対して、1656施設から回答を得た(回答率41%; 患者29名; 剖検8例)。従って本邦における患者数は約200人と推定された(患者数29x回収率補正2.5x病院数補正3.5; 20-40歳代に集積)。遺伝子発現データからNHD特異的バイオマーカーSIGLEC1, AIF1を同定した。患者剖検脳組織(DAP12 141delG)を解析し、HLA-DR陽性Iba1陽性ミクログリアの集積を見出した。すなわち患者脳ではミクログリアの恒常的活性化を認め、正常脳ではDAP12はミクログリアに対して活性化抑制シグナルを伝達している可能性が示唆された。

結論

アンケート調査において、30施設では専門医であるにも関わらず、NHDを初めて聞いたと回答した。数施設からは遺伝子解析の依頼と遺伝病カウンセリングの問い合わせがあった。すなわち本研究はNHDの医療的認知度の向上に貢献し得た。患者脳におけるミクログリアの異常活性化を阻止する薬を開発出来れば、創薬につながる可能性があることがわかった。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-04-12
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936256C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 那須ハコラ病(Nasu-Hakola disease; NHD)は、多発性骨嚢胞による病的骨折と白質脳症による若年性認知症を主徴とし、有効な治療法のない難病で、本邦では疫学調査は行われていなかった。本研究では患者実態把握のため、全国神経内科・精神科・整形外科教育研修施設4071カ所を対象に、臨床病理遺伝学的項目に関するアンケート調査を行った。1656施設から回答を得て、本邦患者数を約200人と推定出来た。また剖検脳の分子病態としてミクログリアの異常活性化を見出した。
• 臨床的観点からの成果: 2000年に責任遺伝子DAP12, TREM2の変異が発見されて遺伝子診断が確立されるまでは、NHDの診断は病理診断に頼るしかなく、正確な患者数の把握は非常に困難であった。さらに臨床的に確立された診断基準もなく、専門医でもしばしば正確な診断は難しく、統合失調症・若年性アルツハイマー病・骨代謝異常症として誤診されているケースも多かった。本研究では初めて、専門的知識のない一般臨床医が利用可能な平易な診断基準を作成した。
• ガイドライン等の開発: NHD診断基準はWeb上(www.my-pharm.ac.jp/~satoj/)で公開した。この診断基準は骨所見、精神・神経所見、遺伝子変異の3項目から構成されているが、遺伝子解析がなされていなくても、臨床所見から正確に診断出来るように配慮した。また国内で初めて、DAP12とTREM2の両者を遺伝子診断可能なように、検査体制を整備した。
• その他行政的観点からの成果: NHDは、1970年代初頭に信州大学教授那須毅博士が発見した日本発の疾患であるが、これまで厚生労働行政上は難病として取り上げられたことがなかった。本研究の成果は、厚生労働行政を主導とするNHD患者のQOL向上につながり、さらにアルツハイマー病など認知症を主徴とする多くの難治性疾患の早期診断法やテーラメイド治療法の樹立にも貢献し得る。
• その他のインパクト: アンケート調査の結果、30施設では専門医であるにも関わらず、NHDを初めて聞いたと回答した。数施設からは遺伝子解析の依頼と遺伝病カウンセリングの問い合わせがあった。すなわち本研究はNHDの医療的認知度の向上に貢献し得た。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 17件
• その他論文(和文): 4件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 42件
• 学会発表(国際学会等): 12件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Satoh J, Tabunoki H, Arima K.; Molecular network analysis suggests aberrant CREB-mediated gene regulation in the Alzheimer disease hippocampus. ; Disease Markers , 27 (5) , 239-252 (2009)
• 原著論文2: Satoh J, Obayashi S, Tabunoki H, et al.; Stable expression of neurogenin 1 induces LGR5, a novel stem cell marker, in an immortalized human neural stem cell line HB1.F3.; Cellular and Molecular Neurobiology , 30 (3) , 415-426 (2010)
• 原著論文3: Shiina Y, Arima K, Tabunoki H, Satoh J.; TDP-43 dimerizes in human cells in culture. ; Cellular and Molecular Neurobiology , 30 (4) , 641-652 (2010)
• 原著論文4: Shioya M, Obayashi S, Tabunoki H, Arima K, Saito Y, Ishida T, Satoh J.; Aberrant microRNA expression in the brains of neurodegenerative diseases: miR-29a decreased in Alzheimer disease brains targets neuron navigator-3.; Neuropathology and Applied Neurobiology , 36 (4) , 320-330 (2010)
• 原著論文5: Satoh J.; Bioinformatics approach to identifying molecular biomarkers and networks in multiple sclerosis. ; Clinical and Experimental Neuroimmunology , 1 (3) , 127-140 (2010)
• 原著論文6: Satoh J.; MicroRNAs and their therapeutic potential for human diseases: Aberrant microRNA expression in Alzheimer disease brains. ; Journal of Pharmaceutical Sciences , 114 (3) , 269-275 (2010)
• 原著論文7: Satoh J, Tabunoki H, Ishida T, et al.; Immunohistochemical characterization of microglia in Nasu-Hakola disease brains.; Neuropathology (2011)
• 原著論文8: Numasawa Y, Yamaura C, Shintani S, Yamazaki M, Tabunoki H, Satoh J.; Nasu-Hakola disease with a splicing mutation of TREM2 in a Japanese family.; European Journal of Neurology (2011)
• 原著論文9: Tabunoki H, Ode H, BannoY, et al.; BmDJ-1 is a key regulator of oxidative modification in the development of the silkworm.; PLoS One , 6 (3) , 17683-17693 (2011)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: 2016-06-20