シトリン欠損症の自然歴と生活歴にもとづく実態解明と治療指針の作成

文献情報

• 文献番号: 200936248A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: シトリン欠損症の自然歴と生活歴にもとづく実態解明と治療指針の作成
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-難治・一般-193
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 岡野 善行(大阪市立大学大学院 医学研究科 発達小児医学)

研究分担者(所属機関)

• 佐伯　武頼(徳島文理大学　健康科学研究所)
• 小林　圭子(鹿児島大学　大学院医歯学総合研究科)
• 池田　修一(信州大学　医学部)
• 大浦　敏博(東北大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 13,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

シトリン欠損症の出生から老年に至るまでの自然歴を明らかにし、生活指導、食事療法、薬物療法の適応基準、各ステージの治療指針を作成する。1)成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)発症の予防因子の同定、2)新生児肝内胆汁うつ滞症(NICCD)、適応・代償期、CTLN2の各ステージの関連性。3)シトリン欠損による生体代謝環境の解明。4)ピルビン酸ナトリウムと高蛋白高脂肪食の効果を明らかにし、患者のよりよいQOLをめざす。

研究方法

１）病歴・病態調査のために、成人および小児患者の登録を研究協力者に依頼する。(1)新生児?乳児期のNICCDに対するガイドラインの作成のため、調査票を配布する。(2)患者、特に小児のQOLを客観的に評価する方法（PedsQL）を作成し、その有効性の確認と患者での評価を行う。(3)各ステージでのシトリン欠損患者の糖質、脂質、蛋白質代謝の解明と酸化ストレスの検索を行う。
２）CTLN2では救命的な緊急治療として、ピルビン酸ナトリウム療法と食事療法を行い、その有効性を検討する。
３）新生児マススクリーニングでの発見頻度と無症候性シトリン欠損症新生児の存在の有無について検討を行う。
４）動物モデルによる食事療法、薬剤投与実験等で病態解明と治療方法の開発を行う。

結果と考察

CTLN2発症 8例におけるピルビン酸ナトリウムと高脂肪高蛋白食療法では、神経症状の改善とアンモニアの低下を認め、現時点では肝移植を回避できており、その有効性を示唆している。無症状期においても、生体代謝環境は正常ではなく、シトルリン高値、酸化ストレスマーカーの異常、ミトコンドリア機能異常、高コレステロール血症を示した。この時期での治療効果判定に、患者QOL調査、食事調査とともにその有効性を示唆していた。わが国のタンデムマススクリーニングでのシトリン欠損症の発見率は1/7.6万人と、遺伝子診断からの患者頻度1/1.7万人に比較して少ない。新生児期に生化学的異常や臨床症状を示さない患者の存在が推定された。モデルマウスを用いた研究ではピルビン酸ナトリウムの有効性が確認された。

結論

シトリン欠損症は新生児から乳児期のNICCD、幼児から青年期の適応・代償期、成人でのCTLN2と各時期に応じた治療を行うことで、症状の改善が可能である。CTLN2の発症予防と治療が可能であると推定され、肝移植を回避できると考えられる。これらの研究成果は、将来、患者とその保護者に対して、学校生活、社会生活上でのQOLの向上に貢献できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-06-07
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936248C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: シトリン欠損症は細胞質へのアスパラギン酸供給障害やミトコンドリアへのNADHの供給障害、糖新生障害だけでなく、酸化ストレスを生体に増強し、しかもその影響は代償・無症状期に及ぶことを明らかにした。モデル動物での研究成果は本疾患の病態を明らかにし、成人発症II型シトルリン血症の発症診断と薬物療法の効果判定へのマーカーの発見につながった。理論上有効であると考えられていたピルビン酸ナトリウムの有効性を確認できた。
• 臨床的観点からの成果: 本年度は患者登録、調査票作成と配布、検査マーカーによる臨床状態の把握、QOL評価、薬物療法の効果など本研究の基盤を整えることができた。中でも、プレリミナリーな結果であるが、成人発症II型シトルリン血症患者では膵炎や肝癌、脂肪肝をも発症していることがあり、各疾患での鑑別診断の重要性を指摘している。ピルビン酸ナトリウムと炭水化物制限食療法は、脳症再発頻度の低下と消失を認め、職場や社会復帰を可能としている。その有効性から肝移植療法に代わる可能性を示唆している。
• ガイドライン等の開発: シトリン欠損症は1999年にその原因となる遺伝子が同定され、疾患概念が明らかにされた比較的新しい疾患である。そして、シトリン欠損症は新生児肝内胆汁うつ滞症、幼児期以降の適応・代償期、成人発症II型シトルリン血症と年令依存的に多彩な症状を示す。これまで、ガイドラインは作成されておらず、本研究班ではこれまでの報告された論文を基に各病態ステージに応じた治療指針（試案）を作成した。これから本研究班で研究調査を十分に行い、EBMに基づいた治療指針へと検証と改訂を行なう予定である。
• その他行政的観点からの成果: わが国では成人発症II型シトルリン血症の発症のために、45例以上に肝移植が実施されている。食事療法と薬物療法等を確立し、その精神神経症状と肝障害の軽減化，社会復帰は、患者にとって生命の危険を伴う移植治療を回避でき、また、医療費の軽減化をはかる事ができる。また、新生児マススクリーニング法の開発と実施（パイロットスタディー）はシトリン欠損症患者の発見は予防医学の観点から、医療経済からみて非常に重要で効果的である。国民の保健・医療・福祉の向上に貢献する。
• その他のインパクト: 本研究班での研究成果は平成22年10月に仙台で開かれるシトリン欠損症患者会で報告し、これまで以上にその連携をはかっていく。また、平成22年10月に大阪で開催される第52回先天代謝異常学会での公開シンポジウムでも報告予定である。このことは、本研究が患者とその保護者に対して、学校生活、社会生活上でのQOLの向上に貢献し、そして、社会全体でその認識と理解を深めることを目的としていることからも重要である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件
• 原著論文（英文等）: 10件
• その他論文(和文): 2件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 11件
• 学会発表(国際学会等): 18件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, et al.; Conventional diet therapy for hyperammonemia is risky in the treatment of hepatic encephalopathy associated with citrin deficiency.; Internal Medicine , 49 (3) , 243-247 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -