牟婁病の実態の把握と治療指針作成

文献情報

• 文献番号: 200936192A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 牟婁病の実態の把握と治療指針作成
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H21-難治・一般-137
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 小久保 康昌(三重大学大学院医学系研究科 神経病態内科学講座)

研究分担者(所属機関)

• 辻　省次(東京大学大学院医学系研究科　神経内科学講座)
• 紀平　為子(関西医療大学　保健医療学部　)
• 長谷川　成人(東京都精神医学総合研究所 分子神経生物学研究チーム　)
• 広川　佳史(三重大学大学院医学系研究科 腫瘍病態解明学講座 )
• 岡本　和士(愛知県立大学 看護学部 )
• 富山　弘幸(順天堂大学医学部 脳神経内科)
• 高島　明彦(理化学研究所 脳科学研究センター アルツハイマー病研究チーム )
• 村山　繁雄(東京都健康長寿医療センター 高齢者ブレインバンク)
• 冨本　秀和(三重大学大学院医学系研究科　神経病態内科学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 15,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

牟婁病 (紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合:紀伊ALS/PDC) について、これまでの臨床神経学、神経放射線学、神経病理学的所見を総括し、今年度の新たな研究成果についてまとめた。

研究方法

1)環境要因研究：多発地区の水質調査と食餌アンケート調査を行った。2)発症遺伝子解析：大家系の多数例から得たDNA資料を用いた連鎖解析を施行中である。3)関連遺伝子解析：候補遺伝子解析をおこない、新たな治験を得た。4) 異常凝集蛋白質解析：タウ、α-synuclein 、TDP-43について、ウエスタンブロットを用いた解析を行った。5) 神経病理学的研究：多数例について、TDP-43の分布を検討した。6) 診断基準の作成：前回作成した診断基準を改訂した。7) 治療指針の作成と今後の治療に向けての展望：現時点での治療指針を策定した。

結果と考察

1)これまでの研究の経緯についてまとめを行った。 2)生活習慣と環境要因に関する実態調査：生活習慣では、食餌調査の結果から多発地区では、糖質摂取割合が高く、脂質及びタンパク質摂取割合、抗酸化に関連するミネラル(亜鉛、マンガンなど)やビタミン諸量の摂取量は少ないことが明らかになった。水質調査では、飲用水中のCa含量は1960年代と同様に低値を示し、住民の血中Ca値も対照に比し低値を示した。3)原因遺伝子解析：計20を超える候補遺伝子解析を行ったが、病的変異は認めなかった。塩基配列解析、二点連鎖解析を行った結果、牟婁病においてはグアム島のALS/PDCで報告されたTRPM7遺伝子は関与していないことがわかった。4)神経病理学的検索：牟婁病では、免疫組織化学的に、TDP43神経細胞内沈着を、側頭葉、海馬、脳幹、脊髄に認めた。5)異常凝集蛋白質解析：形態的にも生化学的にもグアムALS/PDC症例とよく似たTDP-43の病変が観察され、生化学的にはFTLDとALSの中間的な特徴を示した。6)治療指針の作成と今後の治療方針：2010年版の診断基準を作成した。

結論

2010年版の牟婁病診断基準を策定した。今後、さらに環境因子、遺伝素因を含めた病態解明を推進し、病因と治療法の確立を目指す。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-20
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936192C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 1)発症遺伝子解析：大家系の多数例から同意の上得たDNA資料を用いた連鎖解析を施行中である。TRPM7遺伝子は関与していなかった。2)関連遺伝子解析：計20を超える候補遺伝子解析を行ったが、病的変異は認めなかった。3) 異常凝集蛋白質解析：タウ、α-synuclein 、TDP-43について、ウエスタンブロットを用いた解析を行った。4) 神経病理学的研究：多数例について、TDP-43の分布を検討した。
• 臨床的観点からの成果: 1)生活習慣と環境要因に関する実態調査：生活習慣では、食餌調査の結果から多発地区では、糖質摂取割合が高く、脂質及びタンパク質摂取割合、抗酸化に関連するミネラル(亜鉛、マンガンなど)やビタミン諸量の摂取量は少ないことが明らかになった。水質調査では、飲用水中のCa含量は1960年代と同様に低値を示し、住民の血中Ca値も対照に比し低値を示した。
• ガイドライン等の開発: 1) 診断基準の作成：必須項目1.地域性：三重、和歌山両県の南部地域出身もしくは同地域に居住歴を有する。2. 臨床症状: ALS、パーキンソニズム、認知症のいずれかで発症し、ひとつもしくは複数の症状を呈する。3. 神経病理学、生化学的所見：古典的なALS病理かつNFTsの広範な出現 (脳幹諸核と内側側頭葉は必発、3+4 repeat tau)。支持項目 A. 牟婁病の家族歴。B. 画像検査で前頭葉 and/or 側頭葉の萎縮または脳血流および糖代謝の低下。C. 特異な網膜症。
• その他行政的観点からの成果: 1)現時点での治療指針を策定した。; 治療の現状：① ALS 症状に対して：薬物： リルゾール、非薬物：リハビリテーション、NIV (noninvasive ventilation), PEG, 人工呼吸器 ② パーキンソン 症状に対して：薬物： L-dopaをはじめとした抗パ薬、非薬物：リハビリテーション、PEG ③ 認知症症状に対して：薬物： 塩酸ドネペジル、抑肝散、抗精神病薬 非薬物：リハビリテーション ④ 介護保険、特定疾患申請、身体障害者手帳交付
• その他のインパクト: 2009年10月18日に多発地区において住民説明会を開催し、これまでの研究の経緯と成果について講演をおこなった。また、今年度の研究方針と栄養調査や水質調査の説明等をおこない、研究への協力を呼びかけた。2010年1月9日に班会議を開催し、主任研究者、各分担研究者および協力研究者から今年度の研究成果について発表を行った。患者および家族の方々に参加していただいた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 15件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kihira T, Suzuki A, Kondo T., et al.; Immunohistochemical expression of IGF-I and GSK in the spinal cord of Kii and Guamanian ALS patients. ; Neuropathology , 29 , 548-558 (2009)
• 原著論文2: Okamoto K, Kihira T, Kondo T,et al.; Lifestyle factors and risk of amyotrophic lateral sclerosis: a case-control study in Japan.; Annals of Epidemiology , 19 , 359-364 (2009)
• 原著論文3: Okamoto K, Kihira T, Kobashi G, et al.; Fruit and vegetable intake and risk of amyotrophic lateral sclerosis in Japan. ; Neuroepidemiology , 32 , 251-256 (2009)
• 原著論文4: Miyake, Y, Sasaki S, Tanaka K, et al Collaborators, Kihira T ; Dietary fat intake and risk of Parkinson's disease: a case-control study in Japan.; J Neurol Sci , 288 , 117-122 (2010)
• 原著論文5: Akihiro Shindo, MD1), Yasumasa Kokubo, MD, PhD1), Ken Kagawa, MD1),et al.; Anti-N-methyl-D-aspartate receptor-related grave but reversible encephalitis with ovarian teratoma in two Japanese women presenting with excellent recovery ; Eur Neurol , 61 , 50-51 (2009)
• 原著論文6: Yonetani M, Nonaka T, Hasegawa M.et al.; Conversion of wild-type alpha -synuclein into mutant-type fibrils and its propagation in the presence of A30P mutant. ; J Biol Chem , 284 , 7940-7950 (2009)
• 原著論文7: Masuda M, Hasegawa M. Nonaka T, et al.; Inhibition of alpha-synuclein fibril assembly by small molecules: Analysis using epitope-specific antibodies.; FEBS Lett , 583 , 787-791 (2009)
• 原著論文8: Nonaka T, Kametani1 F. Hasegawa M,et al.; Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. ; FEBS Lett , 583 , 2419-2424 (2009)
• 原著論文9: Nonaka T, Hasegawa M. ; A Cellular Model To Monitor Proteasome Dysfunction by alpha-Synuclein.; Biochemistry , 48 , 8014-8022 (2009)
• 原著論文10: Nonaka T, Arai T,Hasegawa M,et al.; Phosphorylated and ubiquitinated TDP-43 pathological inclusions in ALS and FTLD-U are recapitulated in SH-SY5Y cells. ; FEBS Lett , 583 , 394-400 (2009)
• 原著論文11: Kenju Hara, Yasumasa Kokubo, Hiroyuki Ishiura,et al.; TRPM7 is not associated with amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism dementia complex in the Kii peninsula of Japan; Am J Med Genet Part B Neuropsychiatric Genetics , 153 , 310-313 (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -