性分化異常症の実態把握と治療指針作成

文献情報

• 文献番号: 200936098A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 性分化異常症の実態把握と治療指針作成
• 課題番号: H21-難治・一般-043
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 緒方 勤(国立成育医療センター研究所 小児思春期発育研究部)

研究分担者(所属機関)

• 大山　建司(山梨大学大学院　医学工学総合研究部)
• 堀川　玲子(国立成育医療センター　内分泌代謝科)
• 島田　憲次(大阪府立母子保健総合医療センター　小児泌尿器科学)
• 有阪　治(獨協医科大学　小児科)
• 野々村　克也(北海道大学大学院医学研究科　泌尿器科学)
• 藤枝　憲二(旭川医科大学　小児科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 20,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、性分化異常症の実態把握と、それに基づく治療指針の作成である。その必要性は、本症が、適切な社会的性の決定を必要とする新生児期の医学的救急疾患であるのみならず、思春期発来障害、性腺腫瘍易発症性、性同一性障害、不妊症など、生涯にわたりQOLの低下を招く難病である点にある。

研究方法

実態調査、遺伝子解析、遺伝子型－表現型解析、初期対応の手引き作成、戸籍法の整理、脳の性分化評価質問表の作成、文献調査、ホームページの作成などを行った。

結果と考察

用語の提唱：性分化疾患の用語を患者の心理的側面に配慮して作成した。
全国患者実態一次調査：小児内分泌学会会員や小児泌尿器科学会会員など、計1,911名の医師を対象として実施し、1,564名の患者（性分化疾患疑い例192例を含む）が把握できた。
初期対応手引き針の作成：性分化疾患において最も需要である出生時の適切な診断・治療の進め方のみならず、両親への対応や医療者間の連絡事項をまとめた。
戸籍法の整理：出生届において性別未定で提出できることや性別変更についてまとめた。
コンサルタントドクターの選定：初期対応においてコンサルトできる小児内分泌医師および小児泌尿器科医師をリストアップした。性同一性障害評価質問表の作成：性同一性障害の有無を評価するための本人への質問表を作成した。
原因疾患診断法の確立：高速変異スクリーニング法を20以上の遺伝子において構築した。また、尿ステロイドプロフィールの診断的有用性と、胎児副腎由来ステロイドの干渉を受ける新生時期における診断的限界を明確とした。
診断フローチャートおよび現在の治療方針およびカウンセリングのまとめ：臨床的診断フローチャートを作成し、また、現在もっとも妥当と考えられる治療法および時期と遺伝カウンセリングのあり方についてまとめた。
ホームページの設置（http://www.seiiku-endo/seibunka）：指針などの情報発信のため設置した。

結論

用語の提唱、全国患者実態一次調査、初期対応手引き針および集学的医療体制試案の作成、戸籍法の整理、コンサルタントドクターの選定、性同一性障害評価質問表の作成、原因疾患診断法の確立、診断フローチャートおよび現在の治療方針およびカウンセリングのまとめ、ホームページの設置を行った。この本年度の成果は、性分化疾患の医療の向上に大きく貢献すると期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-05-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200936098C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 原因疾患診断法の確立のために、高速変異スクリーニング法を20以上の遺伝子において構築した。そして、臨床的にアンドロゲン受容体異常症とされる患者における責任遺伝子変異が半数以下に留まること（SF1異常症が存在する）、5α還元酵素異常症の遺伝子診断が脳の成分化を勘案した社会的性の決定に有用であることが判明した。さらに、尿ステロイドプロフィールの診断的有用性と、胎児副腎由来ステロイドの干渉を受ける新生時期における診断的限界が明確となった。
• 臨床的観点からの成果: 現在までの性分化疾患関連における基礎的での収集と解析として、計測データ（陰茎長、精巣容積、陰核長）、思春期発来年齢の基準値、内分泌データ基準値（診断ピットフォール）、脳の性分化不一致例の文献データ集積、性腺腫瘍発症率の文献データ集積、既知責任遺伝子の網羅的収集を行った。また、臨床的診断フローチャートを作成し、また、現在もっとも妥当と考えられる治療法および時期と遺伝カウンセリングのあり方についてまとめた。
• ガイドライン等の開発: 日本小児内分泌学会性分化委員会と共同で、初期対応手引きを作成した。ここでは、性分化疾患において最も需要である出生時の適切な診断・治療の進め方のみならず、両親への対応や医療者間の連絡事項をまとめた。また、性分化疾患に適切に対応するための集学的医療体制試案を作成した。日本小児泌尿器科学会との協議を経て、近く公表する予定である。さらに、戸籍法の整理：出生届において性別未定で提出できることや性別変更についてまとめた。
• その他行政的観点からの成果: 性分化疾患の用語を患者の心理的側面に配慮して作成した。全国患者実態一次調査を、小児内分泌学会会員や小児泌尿器科学会会員など、計1,911名の医師を対象として実施し、1,564名の患者（性分化疾患疑い例192例を含む）が把握できた。また、性同一性障害の有無を評価するための本人への質問表を作成した。さらに、医療の均てん化を実現するために、初期対応においてコンサルトできる小児内分泌医師および小児泌尿器科医師をリストアップした。
• その他のインパクト: ホームページ（http://www.seiiku-endo/seibunka）を、指針などの情報発信のため設置した。外科的治療の長期予後の解析から、造膣術後のブジー管理が不要であることを明らかとした。これは、思春期前の患者・家族のQOLに直接的に貢献する。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 39件
• その他論文(和文): 22件 ; 研究代表者分のみ
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 42件 ; 研究代表者分のみ
• 学会発表(国際学会等): 19件 ; 研究代表者分のみ
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計1件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Dateki S, Kosaka K, Hasegawa K, et al.; Heterozygous OTX2 mutations are associated with variable pituitary phenotype.; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 95 (2) , 756-764 (2010)
• 原著論文2: Fukami M, Maruyama T, Yoshimura Y,et al.; Isolated hypogonadotropic hypogonadism in a female with tachykinin receptor 3 gene mutations. ; Hormone Research , 73 (6) , 477-481 (2010)
• 原著論文3: Wada Y, Nishimura G, Nagai T,et al. ; Mutation analysis of SOX9 and single copy number variant analysis of the upstream region in eight patients with campomelic dysplasia or acampomelic campomelic dysplasia.; American Journal of Medical Genetics A , 149 (12) , 2882-2885 (2009)
• 原著論文4: Ogata T, Laporte J, Fukami M; MAMLD1 (CXorf6): a new gene involved in hypospadias.; Hormone Research , 71 (5) , 245-252 (2009)
• 原著論文5: Sim SC, Miller WL, Zhong X-B,et al. ; Nomenclature for alleles of the cytochrome P450 oxidoreductase gene.; Pharmacogenetics and Genomics , 19 (7) , 565-566 (2009)
• 原著論文6: Fukami M, Nishimura G, Homma K, et al.; Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: identification and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients.; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 94 (5) , 1723-1731 (2009)
• 原著論文7: Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, Pitteloud N; CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome - the clinical overlap with CHARGE syndrome.; Clinical Genetics , 75 (1) , 65-71 (2009)
• 原著論文8: Sugawa F, Wada Y, Maruyama T, et al.; Premature ovarian failure and androgen receptor gene CAG repeat lengths weighted by X chromosome inactivation patterns.; Fertility and Sterility , 91 (2) , 649-652 (2009)
• 原著論文9: Yamano Y, Asano A, Ohta M,et al. ; Expression of rat sperm flagellum-movement associated genes under 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin treatment. ; Biosci Biotechnol Biochem , 73 (4) , 946-949 (2009)
• 原著論文10: Maruyama K, Oshima T, Ohyama K; Exposure to exogenous estrogen through intake of commercial milk produced from pregnant cows.; Pediatr Int. , 52 (1) , 33-38 (2010)
• 原著論文11: Matsumoto F, Shimada K, Matsui F,et al.; Antenatally detected double prostatic utricle found in a neonate with ambiguous genitalia.; Pediatr Surg Int , 182 (5) , 1846-1881 (2009)
• 原著論文12: Moriya K, Higashiyama H, Tanaka H,et al.; Long-term outcome of vaginoplasty with the bilateral labioscrotal flap.; J Urol , 182 (5) , 388-392 (2009)
• 原著論文13: Matsui F, Shimada K, Matsumoto F,et al. ; Bladder Function After Total Urogenital Mobilization for Persistent Cloaca.; J Urol , 182 (5) , 2455-2459 (2009)
• 原著論文14: Kitta T, Miyazato M, Honda M,et al. ; Estrogen deficiency causes an early stage altering of urethral responses during sneeze reflex. ; J Urol , 181 (4) , 550- (2009)
• 原著論文15: Mitsui T, Shimoda N, Morita K, et al.; Lower urinary tract symptoms and their impact on quality of life after successful renal transplantation.; Int J Urol , 16 (4) , 288-392 (2009)
• 原著論文16: Morita K, Iwami D, Hotta K,; Pediatric kidney transplantation is safe and available for patients with urological anomalies as well as those with primary renal diseases.; Pediatric Transplantation. , 13 (2) , 200-205 (2009)
• 原著論文17: Tajima T, Ohtake A, Hoshino M,et al. ; OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary, ; Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 94 (1) , 314-319 (2009)
• 原著論文18: Al-Haggar M, Bakr A, Tajima T, ; Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis: unusual clinical associations and novel claudin 16 mutation in an Egyptian family, ; Clin Exp Nephrol , 13 (4) , 288-294 (2009)
• 原著論文19: Tajima T, Fujiwara F, Fujieda K; A novel heterozygous mutation of steroidogenic factor-1(SF-1/Ad4BP) gene (NR5A1) in a 46, XY disorders of sex development (DSD) patient without adrenal failure.; Endocr J , 56 (4) , 619-624 (2009)
• 原著論文20: Tajima T, Jo W, Fujikura K,et al.; Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system.; Pediatr Res , 66 (3) , 312-316 (2009)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -