ジェノミクス技術を用いたウイルス性肝炎に対する新規診断・治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200933010A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ジェノミクス技術を用いたウイルス性肝炎に対する新規診断・治療法の開発
• 課題番号: H19-肝炎・一般-010
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 金子 周一(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科)
• 宇都　浩文(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
• 前川　伸哉(山梨大学大学院医学工学総合研究部)
• 田中　靖人(公立大学法人名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 花田　賢太郎(国立感染症研究所　生化学)
• 菅　裕明(東京大学先端科学技術研究センター)
• 堀本　勝久(産業技術総合研究所生命情報工学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 27,489,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ウイルス性慢性肝炎に対する治療法は、高額で長期にわたり、また副作用も大きい。しかるにその治療効果は限られており、個々の患者に適した治療法を選択することはむずかしい。そこで、最新の科学技術を用い、１）最適の治療法を選択するための分子指標を用いた診断法の開発、２）治療効果の正確な予測を行うための分子を用いた診断法の開発、３）分子を用いた新たな治療法の研究開発を行う。ことを目的とした。

研究方法

研究は、１）トランスクリプトーム（翻訳）研究、２）プロテオームおよびリピドーム研究、３）ジェノミクス情報処理の研究に分類され、解析対象は治療前後のウイルス肝炎肝組織（肝細胞）、キメラマウス肝臓、肝細胞がん、血液、および免疫系を用いた。

結果と考察

B型とC型慢性肝炎における発現遺伝子のプロファイルに加えてmicro-RNAの発現プロファイルが両者で有意に異なっており、疾病の進行と関連するmicro-RNAが見いだされた。インターフェロン感受性とインターフェロン誘導遺伝子との関係を明らかにし、診断に用いる候補マーカーを抽出した。IL28B領域の遺伝子多型とインターフェロン誘導遺伝子の関係を示した。これらの結果を用いることによって末梢血を用いた新しい診断法が開発できることを示した。末梢血を用いた発現遺伝子およびプロテオーム解析によって肝がん診断が可能であることを示した。治療薬の標的を探索する研究として、ウイルス複製における脂肪代謝、およびオートファジーの分子機構が抗HCV薬の標的となりうることを明らかにした。B型肝炎ウイルス感染キメラマウスを用いることによって、肝線維化の進展阻止を標的とする可能性を見いだした。肝硬変及び肝がん細胞において計測されたデータに適用し進展要因遺伝子ネットワーク群を同定することに成功した。C型肝炎ウイルスの標的蛋白質に対する環状特殊ペプチド薬物候補を獲得することができた。

結論

本研究によって、１）micro-RNA、発現遺伝子、発現タンパクを用いて治療法を選択するための診断法開発を行った。２）インターフェロン反応との関連を明らかにし、治療効果を予測する診断法の開発、肝がん診断の開発を行った。３）新たな治療法を開発する基盤研究を行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-02
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200933010B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ジェノミクス技術を用いたウイルス性肝炎に対する新規診断・治療法の開発
• 課題番号: H19-肝炎・一般-010
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 金子 周一(金沢大学 医薬保健研究域医学系)

研究分担者(所属機関)

• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科)
• 宇都　浩文(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科)
• 前川　伸哉(山梨大学大学院医学工学総合研究部)
• 田中　靖人(公立大学法人名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 花田　賢太郎(国立感染症研究所　生化学)
• 菅　裕明(東京大学先端科学技術研究センター)
• 堀本　勝久(産業技術総合研究所生命情報工学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ウイルス性慢性肝炎に対する治療法は、高額で長期にわたり、また副作用も大きい。しかるにその治療効果は限られており、個々の患者に適した治療法を選択することはむずかしい。そこで、最新の科学技術を用い、１）最適の治療法を選択するための分子指標を用いた診断法の開発、２）治療効果の正確な予測を行うための分子を用いた診断法の開発、３）分子を用いた新たな治療法の研究開発を行う。ことを目的とした。

研究方法

研究は、１）トランスクリプトーム（翻訳）研究、２）プロテオームおよびリピドーム研究、３）ジェノミクス情報処理の研究に分類され、解析対象は治療前後のウイルス肝炎肝組織（肝細胞）、キメラマウス肝臓、肝細胞がん、血液、および免疫系を用いた。

結果と考察

B型とC型慢性肝炎における発現遺伝子のプロファイルに加えてmicro-RNAの発現プロファイルが両者で有意に異なっており、疾病の進行と関連するmicro-RNAが見いだされた。インターフェロン感受性とインターフェロン誘導遺伝子との関係を明らかにし、診断に用いる候補マーカーを抽出した。IL28B領域の遺伝子多型とインターフェロン誘導遺伝子の関係を示した。これらの結果を用いることによって末梢血を用いた新しい診断法が開発できることを示した。末梢血を用いた発現遺伝子およびプロテオーム解析によって肝がん診断が可能であることを示した。治療薬の標的を探索する研究として、ウイルス複製における脂肪代謝、およびオートファジーの分子機構が抗HCV薬の標的となりうることを明らかにした。B型肝炎ウイルス感染キメラマウスを用いることによって、肝線維化の進展阻止を標的とする可能性を見いだした。肝硬変及び肝がん細胞において計測されたデータに適用し進展要因遺伝子ネットワーク群を同定することに成功した。C型肝炎ウイルスの標的蛋白質に対する環状特殊ペプチド薬物候補を獲得することができた。

結論

本研究によって、１）micro-RNA、発現遺伝子、発現タンパクを用いて治療法を選択するための診断法開発を行った。２）インターフェロン反応との関連を明らかにし、治療効果を予測する診断法の開発、肝がん診断の開発を行った。３）新たな治療法を開発する基盤研究を行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2011-06-02
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200933010C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: (1) 研究目的の成果; ウイルス性肝炎の診療において、最適の治療法の選択、および、新たな治療法の開発が求められている。本研究は目的とした、１）治療法の選択、治療効果を予測する診断法の開発を行った、２）新たな治療法を開発する基盤研究を行った。; ; (2) 研究成果の学術的・国際的・社会的意義; 慢性肝炎におけるmicro-RNA、発現遺伝子の解析、Il28B領域の遺伝子多型との関連解析の成果は世界をリードした。環状特殊ペプチド薬物候補は他に例をみない。
• 臨床的観点からの成果: 本研究によって、C型慢性肝炎の治療法の選択、予後の予測を行う診断法の開発にすすむ成果が得られた。また、まったく新規の薬物開発はB型およびC型慢性肝炎の治療に大きな意義をもっており、これまでの治療法で治癒することが困難であった症例に対する成果である。
• ガイドライン等の開発: 本研究は、診断技術および治療薬の臨床試験を行うものでなく、臨床試験の基盤となる開発研究である。本研究が関連するガイドラインとして慢性肝炎診療のガイドライン、肝硬変診療のガイドライン、肝がん診療のガイドラインが考えられる。平成22年度の厚生労働省肝炎等克服緊急対策事業で行われた肝炎診療ガイドラインに記載されたIL28Bについて理論的根拠を与えた。今後、さらに本研究の成果がこれらのガイドラインに参照される可能性がある。
• その他行政的観点からの成果: 慢性肝炎および肝硬変、肝がんは患者数も多く、予後も不良の疾病であり行政的にも大きな課題である。B型肝炎、C型肝炎は報道されることも多く、国民の関心が高い。また、我が国の肝臓研究は諸外国をリードしており国際的にも注目されている。これらの観点から、本研究は患者、国民の関心が高く、我が国の医療行政に貢献できる。また、本研究成果は国際的にも高いレベルの新しい知見であり、世界の医療行政に大きく寄与出来る可能性がある。
• その他のインパクト: 本研究において肝がんの周辺に存在する浸潤細胞の発現遺伝子プロファイルが末梢血の有核細胞の発現遺伝子プロファイルと相同しており、両者をクロストークする因子が存在することを報告した（Cancer Res 2008）。この成果を利用して、肝がんを含む消化器がんの存在を末梢血によって診断出来ないかの研究を行った。その結果、高い陽性率で消化器がんを診断することに成功し、新しい診断法を開発した。この成果は朝日新聞の1面を含む、中央紙のほとんどに取り上げられた（2009年11月20日）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 93件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 41件
• 学会発表(国際学会等): 34件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -