文献情報
文献番号
200924027A
報告書区分
総括
研究課題名
放射線感受性ナノバイオ・ウイルス製剤の開発と難治性固形癌に対する臨床応用の検討
課題番号
H19-3次がん・一般-028
研究年度
平成21(2009)年度
研究代表者(所属機関)
藤原 俊義(岡山大学病院 遺伝子・細胞治療センター)
研究分担者(所属機関)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 第3次対がん総合戦略研究
研究開始年度
平成19(2007)年度
研究終了予定年度
平成21(2009)年度
研究費
21,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
難治固形癌に対する新たな抗癌剤開発は、分子標的薬剤の開発などにより積極的に進められており、その治療成績の向上も現実のものとなってきている。しかし、副作用や耐性の出現など解決すべき問題点は多く、新たな治療戦略の開発は必須と考えられる。本研究の目的は、ベクターとして多くの遺伝子治療で使用され、その安全性が確認されてきたアデノウイルスのゲノムを改変し、より強力な抗腫瘍活性を有する武装化(armed)ナノバイオ・ウイルス製剤を開発することである。
研究方法
「かぜ」症状の原因となるアデノウイルス5型を基本骨格とし、80-90%のヒト悪性腫瘍で高い活性がみられる不死化関連酵素テロメラーゼの構成分子であるhTERT遺伝子のプロモーターでウイルス増殖に必須のE1遺伝子を制御することで、癌細胞のみで増殖する腫瘍融解アデノウイルスOBP-301を構築した。さらに、強力なアポトーシス誘導機能を持つ癌抑制遺伝子p53をウイルスのE3遺伝子領域に搭載して、ナノバイオ・ウイルス製剤OBP-702を作成した。本年度は、OBP-702の強力な抗腫瘍効果の分子機構を明らかにし、さらにアポトーシス誘導能を指標としたOBP-702の放射線感受性増強作用を検証した。
結果と考察
p53遺伝子を持たないOBP-301およびp53遺伝子発現非増殖型アデノウイルスAdvexinとの比較を行い、OBP-702はAdvexinの約10倍のアポトーシス誘導効果を有することが明らかとなった。その分子機構として、Advexinではp21が持続的に誘導されるため細胞周期停止が優位となるが、OBP-702感染ではp21発現が抑制されるため、アポトーシスが強く誘導されると考えられる。
ヌードマウスの背部に移植した腫瘍にOBP-702を腫瘍内投与したところ、同容量のAdvexinやOBP-301に比べて有意に強力なin vivo抗腫瘍効果がみられ、さらに生存期間の延長が認められた。
さらに、OBP-702の放射線感受性増強効果を検討したところ、OBP-301に感受性のある癌細胞、抵抗性の癌細胞のいずれでもアポトーシス誘導に伴う明らかな放射線増感作用が観察されており、OBP-702は放射線増感作用を有する生物製剤と言える。
ヌードマウスの背部に移植した腫瘍にOBP-702を腫瘍内投与したところ、同容量のAdvexinやOBP-301に比べて有意に強力なin vivo抗腫瘍効果がみられ、さらに生存期間の延長が認められた。
さらに、OBP-702の放射線感受性増強効果を検討したところ、OBP-301に感受性のある癌細胞、抵抗性の癌細胞のいずれでもアポトーシス誘導に伴う明らかな放射線増感作用が観察されており、OBP-702は放射線増感作用を有する生物製剤と言える。
結論
ウイルス製剤OBP-702は、強力なアポトーシス誘導を介した抗腫瘍効果を発揮し、さらに放射線感受性を増強することが明らかになった。
公開日・更新日
公開日
2010-05-24
更新日
-