原発性免疫不全症候群の診療ガイドライン改訂、診療提供体制・移行医療体制構築、データベースの確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202211045A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 原発性免疫不全症候群の診療ガイドライン改訂、診療提供体制・移行医療体制構築、データベースの確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 20FC1053
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 森尾 友宏(国立大学法人 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 発生発達病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 今井　耕輔(防衛医科大学校 医学教育部医学科)
• 山田　雅文(北海道大学大学院医学研究院小児科学教室)
• 笹原　洋二(東北大学大学院医学系研究科　発生・発達医学講座　小児病態学分野)
• 平家　俊男(京都大学　大学院医学研究科)
• 西小森　隆太(久留米大学　医学部小児科)
• 高田　英俊(筑波大学　医学医療系)
• 小野寺　雅史(国立研究開発法人 国立成育医療研究センター　　遺伝子細胞治療推進センター)
• 和田　泰三(金沢大学医薬保健研究域医学系小児科学)
• 大西　秀典(岐阜大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 村松　秀城(名古屋大学医学部附属病院小児科)
• 八角　高裕(京都大学大学院医学研究科発達小児科学)
• 岡田　賢(広島大学大学院医系科学研究科　小児科学)
• 峯岸　克行(国立大学法人徳島大学　先端酵素学研究所　免疫アレルギー学)
• 大賀　正一(国立大学法人九州大学　医学研究院成長発達医学分野)
• 堀内　孝彦(九州大学別府病院)
• 保田　晋助(国立大学法人　東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科)
• 藤尾　圭志(東京大学医学部附属病院　　アレルギーリウマチ内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究費: 27,400,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

原発性免疫不全症候群のより良い診療体制・移行期医療の構築を目的として、診療ガイドラインの改訂・追補・学会承認、移行医療ガイドラインの策定・学会承認と移行医療の推進、疾患データベースの構築と運用、患者診療体制の構築と維持、患者交流・相談会の開催、予防接種相談体制の確立を本研究の目的とする。

研究方法

原発性免疫不全症候群のうち21疾患ならびに様々なカテゴリーに属する症候群についてMindsに準拠して診療ガイドライン案を策定した。更に患者データの収集・解析、難病プラットホームへの格納、診療・連携体制の構築、診断方法・重症化指標の確立、移行医療ガイドライン策定、患者相談体制構築、予防接種相談体制構築を行った。

結果と考察

改訂した21疾病とその細分類は以下の通りである。
1) 複合免疫不全症
　ZAP-70欠損症
　MHCクラスⅠ欠損症
　MHCクラスⅡ欠損症
　1から9までに掲げる他の複合免疫不全症
2) 免疫不全を伴う特徴的な症候群
　PMS2異常症
　RIDDLE症候群
　シムケ症候群
　ネザートン症候群
　肝中心静脈閉鎖症を伴う免疫不全症
　先天性角化異常症
　様々なカテゴリーに属する疾患群
3) 液性免疫不全を主とする疾患
　特異抗体産生不全症
　乳児一過性低ガンマグロブリン血症
　24から30までに掲げるものの他の液性免疫不全を主とする疾患
4) 免疫調節障害
　32から34に掲げるものの他の免疫調整障害
5) 原発性食細胞機能不全症および欠損症
　白血球接着不全症
　シュワッハマン・ダイアモンド症候群
　ミエロペルオキシダーゼ欠損症周期性好中球減少症
　36から43までに掲げるものの他の白血球異常症
6) 自然免疫異常
　IRAK4欠損症
　MyD88欠損症
　慢性皮膚粘膜カンジダ症
　45から48までに掲げるものの他の自然免疫異常
7) 先天性補体欠損症
　50および51に掲げるものの他の先天的補体欠損症
　これらの診療ガイドラインについて日本免疫不全・自己炎症学会,臨床免疫学会、小児感染症学会にて学会承認を得るとともに患者会からも意見を求める。
２）患者データの収集・解析と難病プラットフォームへの格納
　難病プラットフォームでの登録項目の設定は既に完了し令和2年度から引き続いて各分担施設において2016年度まで稼働していたデータベースであるPIDJ休止後のデータの整理を開始した。また過去データの登録・移行、欠落データ補完の検討を行った。
３）診療・連携体制の構築、診断方法・重症化指標の確立
　原発性免疫不全症候群の原因となる全ての責任遺伝子を体系的に解析できる体制を維持し、診療ガイドラインへの掲載や細分類・疾患毎の解析遺伝子についての確認を行った。この遺伝子解析施設を核にして全国の原発性免疫不全症候群の診断・診療ネットワークを構築した。またAMED成育疾患克服等総合研究事業「原発免疫不全症候群に対する新生児マススクリーニング法の開発」（代表者　今井耕輔）との連携（スクリーニング陽性後の診断体制）について協議を行った。
４）移行医療ガイドライン策定
　複合免疫不全症造血細胞移植後と慢性皮膚粘膜カンジダ症の移行医療ガイドラインを小児科と成人診療科が合同で策定した。
５）患者相談体制の構築
　令和4年に患者会（NPO法人PIDつばさの会）理事と数回ミーティングを開催、12月18日には医療相談会を行った。令和5年2月班会議においても患者会と交流を行った。
６）予防接種相談体制構築
　ワーキンググループ（グループ長　高田英俊）が中心となり令和2年度にアンケート調査を取りまとめた。成果の一部、特にBCG接種に対する副反応を中心に英文誌（Hosaka S, et al. J Clin Immunol 2022）にて発表した。本調査の結果を踏まえて予防接種相談体制の構築を行った。
　今回作成した診療ガイドラインは日本免疫不全・自己炎症学会から認証を得た後に、難病情報センターや各学会のHPでの公開、学会講演会、一般医への印刷物の配布などで広く周知する予定である。
これまでの患者登録データ(PIDJなど)を活用するのみならず、従来データに加えて新規データを難病プラットフォームに格納することによりよりエビデンスレベルの高い疫学研究高め、国際協調を推進する。
移行医療ガイドラインを作成し、成人診療科でも安心して診療が受けられる体制を作る。
患者会と密な連携を図り、患者が抱える不安を拾い上げ、払拭できるような相談体制を構築する。
一部の予防接種は原発性免疫不全症候群患者に対して禁忌であり、問診での疑い症例や誤接種患者への対応、予防接種に関する相談体制の構築を図る。

結論

21疾患並びに様々なカテゴリーに属する症候群の診療ガイドラインの改訂並びに策定を行った。本研究により原発性免疫不全症候群の適切な診療が可能となり、難病診療レベルの向上および難病支援の構築に貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202211045B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 原発性免疫不全症候群の診療ガイドライン改訂、診療提供体制・移行医療体制構築、データベースの確立に関する研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: 20FC1053
• 研究年度: 令和4(2022)年度
• 研究代表者(所属機関): 森尾 友宏(国立大学法人 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 発生発達病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 今井　耕輔(防衛医科大学校　医学教育部医学科)
• 山田　雅文(北海道大学大学院医学研究院小児科学教室)
• 笹原　洋二(東北大学大学院医学系研究科　発生・発達医学講座　小児病態学分野)
• 平家　俊男(京都大学　大学院医学研究科)
• 西小森　隆太(久留米大学　医学部小児科)
• 高田　英俊(筑波大学　医学医療系)
• 小野寺　雅史(国立研究開発法人 国立成育医療研究センター　　遺伝子細胞治療推進センター)
• 和田　泰三(金沢大学医薬保健研究域医学系小児科学)
• 大西　秀典(岐阜大学大学院医学系研究科　小児科学)
• 村松　秀城(名古屋大学医学部附属病院小児科)
• 八角　高裕(京都大学大学院医学研究科発達小児科学)
• 岡田　賢(広島大学大学院医系科学研究科　小児科学)
• 峯岸　克行(国立大学法人徳島大学　先端酵素学研究所　免疫アレルギー学)
• 大賀　正一(国立大学法人九州大学　医学研究院成長発達医学分野)
• 堀内　孝彦(九州大学別府病院)
• 保田　晋助(国立大学法人　東京医科歯科大学)
• 藤尾　圭志(東京大学医学部附属病院　　アレルギーリウマチ内科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 令和2(2020)年度
• 研究終了予定年度: 令和4(2022)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

原発性免疫不全症候群の診療ガイドライン(GL)の改訂・追補・学会承認、移行医療GL策定・学会承認と移行医療の推進、疾患データベースの構築と運用、患者診療体制の構築と維持、患者交流・相談会の開催、予防接種相談体制の確立を目的とする。

研究方法

原発性免疫不全症候群の7細分類52疾患並びに様々なカテゴリーに属する症候群について診療GL案を策定。更に患者データの収集・解析、難病プラットホームへの格納、診療・連携体制の構築、診断方法・重症化指標の確立、移行医療GL策定、患者相談体制構築、予防接種相談体制構築を行った

結果と考察

1）診療GLの改訂と学会承認
診断基準・重症度分類・診療GLを策定した7細分類53疾患は以下である。
①複合免疫不全症
X連鎖重症複合免疫不全症
細網異形成症
アデノシンデアミナーゼ欠損症
オーメン症候群
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症
CD8欠損症
ZAP-70欠損症
MHCクラスI欠損症
MHCクラスII欠損症
1～9までに掲げるものの他の複合免疫不全症
②免疫不全を伴う特徴的な症候群
ウィスコット・オルドリッチ症候群
毛細血管拡張性運動失調症
ナイミーヘン染色体不安定症候群
ブルーム症候群
ICF症候群
PMS2異常症
RIDDLE症候群
シムケ症候群
ネザートン症候群
胸腺低形成
高IgE症候群
肝中心静脈閉鎖症を伴う免疫不全症
先天性角化異常症
様々なカテゴリーに属する疾患群
③液性免疫不全を主とする疾患
X連鎖無ガンマグロブリン血症
分類不能型免疫不全症
高IgM症候群
IgGサブクラス欠損症
選択的IgA欠損
特異抗体産生不全症
乳児一過性低ガンマグロブリン血症
23～29までに掲げるものの他の液性免疫不全を主とする疾患
④免疫調節障害
チェディアック・東症候群
X連鎖リンパ増殖症候群
自己免疫性リンパ増殖症候群
32・33に掲げるものの他の免疫調節障害
⑤原発性食細胞機能不全症および欠損症
重症先天性好中球減少症
周期性好中球減少症
35・36に掲げるものの他の慢性の経過をたどる好中球減少症
白血球接着不全症
シュワッハマン・ダイアモンド症候群
慢性肉芽腫症
ミエロペルオキシダーゼ欠損症
メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症
38～42に掲げるものの他の白血球機能異常
⑥自然免疫異常
免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成異常症
IRAK4欠損症
MyD88欠損症
慢性皮膚粘膜カンジダ症
44～47に掲げるものの他の自然免疫異常
⑦先天性補体欠損症
先天性補体欠損症
遺伝性血管性浮腫
49・50に掲げるものの他の先天性補体欠損症
策定した診療ＧＬは関連学会および患者会からのパブリックコメントを得た後に、2023年夏迄にJSIADのＨＰに掲載する予定である。
２)患者データの収集・解析と難病プラットフォームへの格納
PIDデータベース（PIDJ）はPID患者の確定診断名、臨床データ、解析データが含まれ、現在はPIDJ ver.2(PIDJ2)が運用されている。登録項目設定が行われている難病プラットフォームの本格利用による患者データ登録を開始し、全参加施設からの新規登録を開始した。またPIDJにある過去データの登録・移行、欠落データの補充等も開始した。
３）診療・連携体制の構築、診断方法・重症化指標の確立
JSIAD及びかずさDNA研究所と連携しPIDの遺伝子診断体制を確立している。PID原因遺伝子解析は、一般医が検査依頼をしやすいように病型に応じたパネルを作製した。対象となる原因遺伝子200余りを23パネルに分類し、1パネルは原則20遺伝子までとしている。
４）移行医療ガイドライン策定
成人でも比較的多くみられる高IgE症候群、X連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症、慢性肉芽腫症、複合免疫不全症造血細胞移植後、慢性皮膚粘膜カンジダ症の6疾患について移行医療GLを小児科と成人診療科が協力して作成した。
５）患者相談体制の構築
患者家族会であるNPO法人PIDつばさの会と密に連携を取り年に数回患者会理事とミーティングを行なった。会報（Wing）で病気についての解説し年2回の総会では患者向け勉強会（医療講演並びに個別医療相談）を行い十分な情報提供を行った。
６）予防接種相談体制構築
全国の病院にアンケート調査を行いPID患者における予防接種反応の実態調査を開始した。わが国のPID患者のBCG副反応について英文誌に報告した。

結論

PIDの指定難病および小児慢性特定疾患の対象となっている7細分類52疾患に1疾患を加えた53疾患について、診断基準、重症度分類、診断フローチャート、診療ＧＬを策定。遺伝子診断体制の確立、難病プラットフォームと連携した患者登録事業、患者相談体制の構築、患者向け勉強会開催、予防接種対応策策定も行った。本研究によりPIDの適切な診療が可能となり難病診療レベルの向上及び難病支援の構築に貢献した。

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-04
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202211045C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: わが国の診療ガイドラインは485疾患を含むIUIS国際分類に準拠して作成しているが、わが国からもこれまでに数多くの新規疾患[IKBKB GOF (J Exp Med 2018) , APRIL (J Allergy Clin Immunol 2020), IKZF3 (Nat Immunol 2021), CDC42 C-terminal (J Exp Med)]が報告され、IUIS分類に加えられている。国際的にもわが国の研究は高く評価されている。
• 臨床的観点からの成果: PIDデータベース（PIDJ）はPID患者の確定診断名、臨床データ、解析データが含まれ、これまで5000例以上の登録がある。令和2年度から難病プラットフォームの本格利用による患者データの登録を開始た。また平行して過去データの登録・移行、欠落データの補充等も開始した。PIDJと難病プラットフォームが統合されることによって、わが国の診療の実態が明らかになり、診療レベルの全体的向上につながると期待される。
• ガイドライン等の開発: 最新のIUIS分類（10細分類、485疾患）に準じて、7分類52疾患の診断基準・重症度分類を含む診療ガイドラインを改訂するとともに、新たに1疾患（さまざまなカテゴリーに属する症候群）についても診療ガイドラインを作成した。また一部の疾患ではあるが、成人における診療に利用されやすい移行医療ガイドラインも作成した。小児にかぎらず成人も含めて、全国で診断・治療が受けられる体制の基盤となる。
• その他行政的観点からの成果: 診療ガイドラインの改訂を行い、学会ホームページへの掲載や書籍の発刊によって、広く知識が普及してきている。その結果、専門医が不在な地域においても、均一な医療が受けられるようになると考えられる。また一部の患者では予防接種が禁忌とされているが、全国アンケート調査を行い、予防接種の実態を調査することによって、患者にとって安全な新たな予防接種ガイドライン作成に役立てる。
• その他のインパクト: 患者家族会であるNPO法人PIDつばさの会と密に連携を取り、年に数回患者会理事とミーティングを行なった。会報（Wing）で病気についての解説を行い、年2回の総会では患者向けの医療講演会や個別医療相談を行い、患者の抱える不安が少しでも少なくなるように配慮し、疾患に対する正しい知識が得られるように十分な情報提供を行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 5件
• 原著論文（英文等）: 114件
• その他論文(和文): 18件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 102件
• 学会発表(国際学会等): 20件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; ガイドライン作成2件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Eto S, Nukui Y, Tsumura M, et al.; Neutralizing type I interferon autoantibodies in Japanese patients with severe COVID-19.; J Clin Immunol. , 42 (7) , 1360-1370 (2022); doi: 10.1007/s10875-022-01308-3.
• 原著論文2: Yamashita M, Morio T.; AIOLOS Variants causing immunodeficiency in human and mice.; Front Immunol. , 13 , 866582- (2022); doi: 10.3389/fimmu.2022.866582.
• 原著論文3: Miyamoto S, Umeda K, Kurata M, et al.; Hematopoietic cell transplantation for inborn errors of immunity other than severe combined immunodeficiency in Japan: retrospective analysis for 1985-2016.; J Clin Immunol. , 42 (3) , 529-545 (2022); doi.org/10.1007/s10875-021-01199-w.
• 原著論文4: Sasahara Y, Wada T, Morio T.; Impairment of cytokine production following immunological synapse formation in patients with Wiskott-Aldrich syndrome and leukocyte adhesion deficiency type 1.; Clin Immunol. , 242 , 109098- (2022); doi: 10.1016/j.clim.2022.109098.
• 原著論文5: Nishitani-Isa M, Mukai K, et al.; Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation.; J Exp Med. , 219 (6) , e20211889- (2022); doi: 10.1084/jem.20211889.
• 原著論文6: Sasahara Y, Uchida T, Suzuki T, et al.; Primary immunodeficiencies associated with inflammatory bowel disease in Southeast and East Asia.; Front Immunol. , 12 , 786538- (2022); doi: 10.3389/fimmu.2021.786538.
• 原著論文7: Aoki M, Izawa K, Tanaka T, et al.; Case report: a pediatric case of familial mediterranean fever concurrent with autoimmune Hepatitis.; Front Immunol. , 13 , 917398- (2022); doi: 10.3389/fimmu.2022.917398.
• 原著論文8: Miyamoto T, Honda Y, Izawa K, et al.; Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience.; Front Immunol. , 13 , 905960- (2022); doi: 10.3389/fimmu.2022.905960.
• 原著論文9: Kido T, Hosaka S, Imagawa K,; Initial manifestations in Patients with Inborn Errors of Immunity Based on Onset Age: a Study from a Nationwide Survey in Japan; J Clin Immunol. , 43 (4) , 747-755 (2023); doi: 10.1007/s10875-023-01434-6.
• 原著論文10: Kimoto Y, Horiuchi T. ; The complement system and ANCA associated vasculitis in the era of anti-complement drugs. ; Front. Immunol. , 13 , 926044- (2022); doi: 10.3389/fimmu.2022.926044.
• 原著論文11: Niwano T, Hosoya T, Kadowaki S, et al.; An adult case of suspected A20 haploinsufficiency mimicking polyarteritis nodosa.; Rheumatology (Oxford). , 61 (11) , e337-e340 (2022); doi: 10.1093/rheumatology/keac308.
• 原著論文12: Moriya K, Nakano T, Honda Y, et al.; Human RELA dominant-negative mutations underlie type I interferonopathy with autoinflammation and autoimmunity.; J Exp Med. , 220 (9) , e20212276-e20212276 (2023); doi: 10.1084/jem.20212276.
• 原著論文13: Sonoda M, Ishimura M, Ogata R, et al.; Split Immunological Reconstitution in a NEMO-Deficient Male with Incontinentia Pigmenti and Immunodeficiency.; J Clin Immunol , 43 (8) , 1743-1746 (2023); doi: 10.1007/s10875-023-01543-2.
• 原著論文14: Nishimura A, Uppuluri R, Raj R, et al.; An International Survey of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for X-Linked Agammaglobulinemia. ; J Clin Immunol. , 43 (8) , 1827-1839 (2023); doi: 10.1007/s10875-023-01551-2.
• 原著論文15: Yada Y, Matsumoto M, Inoue T,et al. ; STIM-mediated calcium influx regulates maintenance and selection of germinal center B cells.; J Exp Med. , 221 (1) , e20222178.-e20222178. (2024); doi: 10.1084/jem.20222178.
• 原著論文16: Luca D, Lee S, Hirota K,et al.; Aberrant RNA sensing in regulatory T cells causes systemic autoimmunity.; Sci Adv. , 10 (9) , eadk0820-eadk0820 (2024); doi: 10.1126/sciadv.adk0820.
• 原著論文17: Takeda Y, Ueki M, Yamada M, et al.; A de novo dominant-negative variant is associated with OTULIN Related Autoinflammatory Syndrome.; J Exp Med. , 221 (6) , e20231941-e20231941 (2024); doi: 10.1084/jem.20231941.
• 原著論文18: Miyamoto T, Izawa K, Masui S, et al.; Clinical characteristics of Cryopyrin-Associated periodic syndrome and Long-Term Real-World Efficacy and Tolerability of Canakinumab in Japan: Results of a Nationwide Survey.; Arthritis Rheumatol. , 76 (6) , 949-962 (2024); doi: 10.1002/art.42808.

公開日・更新日

• 公開日: 2024-04-04
• 更新日: 2025-05-26

収支報告書

• 文献番号: 202211045Z
• 報告年月日: 2024年01月17日

収入

• (1)補助金交付額: 35,620,000円
• (2)補助金確定額: 35,620,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	19,116,412円
		人件費・謝金	5,413,337円
		旅費	89,840円
		その他	2,795,337円
	間接経費		8,220,000円
合計			35,634,926円

備考

備考

自己資金　14,926円

公開日・更新日

• 公開日: 2024-01-18
• 更新日: -