ＨＩＶ感染症における免疫応答の解析とその臨床応用に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200904008A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＨＩＶ感染症における免疫応答の解析とその臨床応用に関する研究
• 課題番号: H21-国医・指定-008
• 研究年度: 平成21(2009)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 愛吉(東京大学医科学研究所 先端医療研究センター・感染症分野)

研究分担者(所属機関)

• 山本　直樹(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 清野　宏(東京大学医科学研究所)
• 満屋　裕明(熊本大学医学薬学研究部)
• 高橋　秀実(日本医科大学医学部・微生物学免疫学教室)
• 俣野　哲朗(東京大学医科学研究所・感染症国際研究センター)
• 駒野　淳(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 三浦　聡之(東京大学医科学研究所　先端医療研究センター・感染症分野)
• 速水　正憲(京都大学ウイルス研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 行政政策研究分野 地球規模保健課題推進研究（国際医学協力研究）
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 14,620,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

アジアにおけるHIV/AIDS患者の数は世界の相当数を占めており、この地域のHIV/AIDS制御に向けて、同地域唯一の先進国である日本が果たす役割は非常に大きい。一方で、世界で最もHIV/AIDSの基礎研究、臨床研究の進んでいるのは米国であり、日米のHIV/AIDS研究者が協力することにより、世界のHIV/AIDS流行の制御を達成することが期待される。本研究では、米国、アジア各国との共通技術基盤・共同研究を持ち、HIVワクチンの開発及び、HIV感染のコントロール機序の解明を目指した。

研究方法

(1)急性感染期のウイルスの特徴を明らかにし、(2) HIV複製を制御できるCTL反応のパラメータを明らかにすることを試みた。(3) CD4結合部位を標的とした抗体の遺伝子レベルでの解析を行い、(4) サルエイズ感染モデルを用いて、腸管内における免疫応答の解明を試みた。(5)BCGを用いた腸管粘膜における自然免疫系によるHIV制御法の可能性を検討、(6)新しい経鼻ワクチンの開発を試み、 (7)HIV-Gagを安定的に高発現する組み換えBCGワクチンの開発、さらに、(8)新規開発薬の活性及び耐性獲得機序の解明を試みた。

結果と考察

(1)ウイルス量を自然にコントロールできる患者さんからの急性期ウイルスの複製能が低下していることが示された。(2) Gag特異的CTL反応がウイルスコントロールに大きく寄与していることが明らかとなった。(3)抗体レパートリーを遺伝子レベルで解析する技術基盤が構築することができ、(4)腸管膜において広範囲のSIV抗原特異的CTL反応が検出されることがわかった。(7)Gag抗原を高発現できるBCG株を得ることができ、(4)BCGの樹状細胞への感染で自然免疫を活性化できることが示された。(6)ナノゲル化されたワクチンはアジュバンドを加えなくても、全身系及び粘膜系防御免疫を誘導することがわかった。(8)新規の低分子化合物の合成や結晶構造解析・コンピューターモデリングなど、１研究施設では通常施行困難な多岐にわたる研究領域をカバーする研究体制が、国内外のグループとの共同研究として整えらた。

結論

日米医学協力計画で培った共同研究基盤を軸にHIV/AIDS制圧の為の研究がなされ、ワクチン、新規薬剤開発に有用な基礎的知見が得られた。日本―米国―アジア諸国の間で、問題意識を共有と共同研究体制の構築がなされた。今後も、日米医学協力計画を軸にした活発な技術・人材交流の継続・発展が、エイズを含めた感染症制圧のために必須であることが再認識された。

公開日・更新日

• 公開日: 2010-06-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200904008C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日米医学協力計画で培った共同研究基盤を軸に、さらにアジアの研究者との協調を推進し、HIV/AIDS制圧の為の研究がなされた。ワクチン。新規薬剤開発に有用な基礎的知見が得られた。また、今後問題となるHIV合併ウイルス性肝炎について、日本―米国―アジア諸国の間で、問題意識を共有と共同研究体制の構築がなされた。今後も、日米医学協力計画を軸にした活発な技術・人材交流の継続・発展が、エイズを含めた感染症制圧のために必須であることが再認識された。
• 臨床的観点からの成果: 副作用が少なく、容易に内服でき、耐性を獲得しにくい薬剤の開発が望まれている。抗HIV-1薬開発に必要なウイルス学的研究手技に加えて、新規の低分子化合物の合成や結晶構造解析・コンピューターモデリングなど、１研究施設では通常施行困難な多岐にわたる研究領域をカバーする研究体制が、国内外のグループとの共同研究として整えられ、HIV-1が耐性を発現しにくい薬の開発を米国グループとの共同研究で継続できている。
• ガイドライン等の開発: 特になし
• その他行政的観点からの成果: 我が国のHIV/AIDS及びウイルス性肝炎は、薬害を端に発していることもあり、国の重点課題とすべきことがらである。日米医学協力計画を通じた米国との共同研究をもとに、これらに感染した患者によりより治療を提供し、予後を改善させることが期待できた。
• その他のインパクト: 特になし

発表件数

• 原著論文（和文）: 9件
• 原著論文（英文等）: 44件
• その他論文(和文): 1件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 44件
• 学会発表(国際学会等): 11件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Miyazaki, E., A. Kawana-Tachikawa, A. Iwamoto, et al.; Highly restricted T-cell receptor repertoire in the CD8+ T-cell response against an HIV-1 epitope with a stereotypic amino acid substitution; AIDS , 23 (6) , 651-660 (2009)
• 原著論文2: Mizutani, T., A. Ishizaka, A. Iwamoto, et al.; Loss of the Brm-type SWI/SNF chromatin remodeling complex is a strong barrier to the Tat-independent transcriptional elongation of human immunodeficiency virus type 1 transcripts; Journal of Virology , 83 (22) , 11569-11580 (2009)
• 原著論文3: Nunoya, J., T. Nakashima, A. Iwamoto, et al.; generation of recombinant monoclonal antibodies against an immunodominant HLA-A*2402-restricted HIV type 1 CTL epitope; AIDS Research and Human Retroviruses , 25 (9) , 897-904 (2009)
• 原著論文4: Suzuki H, Kidokoro M, Yamamoto N et al.; Immunogenicity of newly constructed attenuated vaccinia strain LC16m8Delta that expresses SIV Gag protein; Vaccine , 27 , 966-971 (2009)
• 原著論文5: Murakami T, Eda Y, Yamamoto N; Postinfection passive transfer of KD-247 protects against simian/human immunodeficiency virus-induced CD4+ T-cell loss in macaque lymphoid tissue; AIDS , 23 (12) , 1485-1494 (2009)
• 原著論文6: Ohba K, Ryo A, Yamamoto N, at al.; Follicular dendritic cells activate HIV-1 replication in monocytes/macrophages through a juxtacrine mechanism mediated by P-selectin glycoprotein ligand 1; Journal of Immunology , 183 , 524-532 (2009)
• 原著論文7: Yuki,Y., Tokuhara, D, Kiyono, H, et al.; Oral MucoRice expressing double-mutant cholera toxin A and B subunits induces toxin-specific neutralising immunity; Vaccine , 27 , 5982-5988 (2009)
• 原著論文8: Nochi, T., Yuki,Y, Kiyono, H, et al.; A Rice-Based Oral Cholera Vaccine Induces Macaque-Specific Systemic Neutralizing Antibodies but Does Not Influence Pre-Existing Intestinal Immunity; Journal of Immunology , 183 , 6538-6544 (2009)
• 原著論文9: Ghosh AK, Leshchenko-Yashchuk S, Mitsuya H et al.; Design of HIV-1 protease inhibitors with pyrrolidinones and oxazolidinones as novel P1'-ligands to enhance backbone-binding interactions with protease: synthesis, biological evaluation, and protein-ligand X-ray studies; Journal of Medical Chemistry , 52 , 3902-3914 (2009)
• 原著論文10: Ghosh AK, Sarang Kulkarni S, Mitsuya H, et al. ; Design, synthesis, protein-ligand X-ray structures and biological evaluation of a series of novel macrocyclic HIV-1 protease inhibitors to combat drug-resistance; Journal of Medical Chemistry , 52 , 7689-7705 (2009)
• 原著論文11: Hattori S, Ide K, Mitsuya H, et al. ; Potent activity of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine, against HIV-1 infection in Hu-PBMC-NOD/SCID/JAK3null (NOJ) mouse model; Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 53 (9) , 3887-3893 (2009)
• 原著論文12: Inaba, K., Fukazawa, Y, Hayami, M, et al.; Small intestine CD4+ cell reduction and enteropathy in SHIV-KS661-infected rhesus macaques in presence of low viral load; Journal of General Virology , 91 (2010)
• 原著論文13: Matsuda, K., Inaba, K, Hayami, M, et al.; In vivo analysis of a new R5 tropic SHIV generated from the highly pathogenic SHIV-KS661, a derivative of SHIV-89.6; Virology (2010)
• 原著論文14: Higuchi, T., Shimizu, Takahashi, H, et al.; A possible mechanism of intravesical BCG therapy for human bladder carcinoma: involvement of innate effector cells for the inhibition of tumor growth; Cancer Immunol. Immunother , 58 , 1245-1255 (2009)
• 原著論文15: Shinya, E., Owaki,A, Takahashi, H, et al.; Quick methods of multimeric protein production for biologically active substances such as human GM-CSF (hGM-CSF). ; Biochem. Biophys. Res. Commun , 386 , 40-44 (2009)
• 原著論文16: Machida, K., Tsukiyama-Kohara, K., Takahashi, H, et al.; Hepatitis C virus and disrupted interferon signaling promote lymphoproliferation via type; Gastroenterology , 137 , 285-296 (2009)
• 原著論文17: Yamamoto T, Iwamoto N, Matano T, et al.; Polyfunctional CD4+ T-cell induction in neutralizing antibody-triggered control of simian immunodeficiency virus infection; Journal of Virology , 83 (11) , 5514-5524 (2009)
• 原著論文18: Tsukamoto T, Takeda A,; Impact of cytotoxic-T-lymphocyte memory induction without virus-specific CD4+ T-cell help on control of a simian immunodeficiency virus challenge in rhesus macaques; Journal of Virology , 83 (18) , 9339-9346 (2009)
• 原著論文19: Urano, E., Ichikawa, E.,Komano, J., et al.; T cell-based functional cDNA library screening identified SEC14-like 1a carboxy-terminal domain as a negative regulator of human immunodeficiency virus replication. Vaccine; Vaccine (2009)
• 原著論文20: Yumi Kariya, Makiko Hamatake,; A dominant-negative derivative of EBNA1 represses EBNA1-mediated transforming gene expression during the acute phase of Epstein-Barr virus infection independent of rapid loss of viral genome; Cancer Sci (2010)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-03
• 更新日: -