筋萎縮性側索硬化症に対する肝細胞増殖因子を用いた画期的治療法の開発

文献情報

文献番号
200833024A
報告書区分
総括
研究課題名
筋萎縮性側索硬化症に対する肝細胞増殖因子を用いた画期的治療法の開発
課題番号
H18-こころ・一般-025
研究年度
平成20(2008)年度
研究代表者(所属機関)
糸山 泰人(東北大学大学院医学系研究科 神経内科)
研究分担者(所属機関)
  • 岡野 栄之(慶應義塾大学医学部 生理学)
  • 船越 洋(大阪大学大学院医学系研究科 分子組織再生)
  • 加藤 信介(鳥取大学医学部 神経病理)
  • 中村 雅也(慶應義塾大学医学部 整形外科)
  • 青木 正志(東北大学病院 神経内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
研究開始年度
平成18(2006)年度
研究終了予定年度
平成20(2008)年度
研究費
30,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
本研究の目的は神経難病でも最も苛酷な筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対して肝細胞増殖因子(Hepatocyte Growth Factor; HGF)を用いた画期的治療法を開発することとそれに関わる基盤研究を進めることにある。
研究方法
ALSの病因研究および治療研究には変異Cu/Zn superoxide dismutase(SOD1)導入ALSラットが重要な役割を果している。私共はこのALSラットを用いて運動ニューロンに対し神経栄養因子作用を有するrecombinant human HGF(rhHGF)の髄腔内持続投与でALSに対する有効性を示してきた。多くの神経栄養因子のなかでもこの様に変異SOD1トランスジェニック動物によるALSモデルに対して明確な治療効果を示したものは少なく、この有効性をALS患者に臨床応用する意義と必要性がある。しかも、臨床応用の最も可能性の高いルートとしての髄腔内投与での効果がALSラットで確認されたので、霊長類(マーモセット)に対する髄腔内投与での安全試験および容量設定を開始した。マーモセットによるALSモデルは確立されていないので、rhHGFの安全試験および臨床用量決定には慶応大学の岡野らが確立したマーモセットによる脊髄損傷モデルを用いた。
結果と考察
ALSラットおよび脊髄損傷ラットで効果が確認された容量(400g/4weeks)のrhHGFをマーモセット頸髄圧挫損傷モデルに対して損傷後よりくも膜下腔に持続投与したところ、著明な損傷範囲の縮小および良好な運動機能回復が得られた。同時に安全性も確認中である。
結論
ヒトALS患者に対するrhHGFによる治療は医薬品機構との安全性相談が終了し、現在の安全性試験計画をクリアできればフェーズ1の治験に進めることを確認している。rhHGFはわが国発のALS治療薬候補としてスーパー特区(代表 岡野栄之)に選定された。

公開日・更新日

公開日
2009-04-09
更新日
-

文献情報

文献番号
200833024B
報告書区分
総合
研究課題名
筋萎縮性側索硬化症に対する肝細胞増殖因子を用いた画期的治療法の開発
課題番号
H18-こころ・一般-025
研究年度
平成20(2008)年度
研究代表者(所属機関)
糸山 泰人(東北大学大学院医学系研究科 神経内科)
研究分担者(所属機関)
  • 岡野 栄之(慶應義塾大学医学部 生理学)
  • 船越 洋(大阪大学大学院医学系 分子再生医学)
  • 加藤 信介(鳥取大学医学部 神経病理)
  • 中村 雅也(慶應義塾大学医学部 整形外科)
  • 青木 正志(東北大学病院 神経内科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
研究開始年度
平成18(2006)年度
研究終了予定年度
平成20(2008)年度
研究者交替、所属機関変更
-

研究報告書(概要版)

研究目的
本研究の目的は神経難病でも最も苛酷な筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対して肝細胞増殖因子(Hepatocyte Growth Factor; HGF)を用いた画期的治療法を開発することとそれに関わる基盤研究を進めることにある。ALSの病因研究および治療研究には変異Cu/Zn superoxide dismutase(SOD1)導入ALSラットが重要な役割を果している。私共はこのALSラットを用いて運動ニューロンに対し神経栄養因子作用を有するrecombinant human HGF(rhHGF)の髄腔内持続投与でALSに対する有効性を示してきた。多くの神経栄養因子のなかでもこの様に変異SOD1トランスジェニック動物によるALSモデルに対して明確な治療効果を示したものは少なく、この有効性をALS患者に臨床応用する意義と必要性がある。
研究方法
HGFの臨床適用にあたっては、必要な細胞以外へHGFが作用することによる副作用を考慮する必要があるが、この点に関してALS病態におけるHGFの活性化細胞を評価した。またHGFの臨床応用の最も可能性の高いルートとしての髄腔内投与での効果がALSラットで確認されたので、霊長類(マーモセット)に対する髄腔内投与での安全試験および容量設定を開始した。マーモセットによるALSモデルは確立されていないので、rhHGFの安全試験および臨床用量決定には慶応大学の岡野らが確立したマーモセットによる脊髄損傷モデルを用いた。
結果と考察
HGFがミクログリアに対する直接作用を介してその修飾作用をもつことが、HGFおよびc-Met阻害剤の実験から明らかとなった。さらには病理学的検討により脊髄前角細胞にはG93A-SOD1ストレスに対する内因性生存機構の一つとして、肝細胞増殖因子(HGF) /活性型リン酸化cMet(pcMet)システムが存在していることを解明した。ALSラットおよび脊髄損傷ラットで効果が確認された容量(400micro g/4weeks)のrhHGFをマーモセット頸髄圧挫損傷モデルに対して損傷後よりくも膜下腔に持続投与したところ、著明な損傷範囲の縮小および良好な運動機能回復が得られた。同時に安全性も確認中である。
結論
ヒトALS患者に対するrhHGFによる治療は医薬品機構との安全性相談が終了し、現在の安全性試験計画をクリアできればフェーズ1の治験に進めることを確認している。rhHGFはわが国発のALS治療薬候補としてスーパー特区(代表 岡野栄之)に選定された。

公開日・更新日

公開日
2009-04-08
更新日
-

行政効果報告

文献番号
200833024C

成果

専門的・学術的観点からの成果
マーモセットによる筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルは確立されていないので、本研究では脊髄損傷モデルを用いた。肝細胞増殖因子(HGF)のくも膜下腔に持続投与により損傷範囲の著明な縮小ならびに有意に良好な運動機能の回復を認めた。霊長類脊髄損傷に対してもラットと同じ体重比の容量で有効性が確認され、また腫瘍形成や異常行動が認められなかったことから、本治療法がヒトALSに対し有効かつ安全な治療法となり得る可能性が大きく示唆された。
臨床的観点からの成果
本研究の目的は神経難病でも最も苛酷なALSに対してHGFを用いた画期的治療法を開発することとそれに関わる基盤研究を進めることにある。多くの神経栄養因子ALSモデルに対して明確な治療効果を示したものは少なく、この有効性をALS患者に臨床応用する意義と必要性がより明確となった。
ガイドライン等の開発
特に無し
その他行政的観点からの成果
HGFによるALS治療は医薬品機構との安全性相談が終了し、現在の安全性試験計画をクリアできればフェーズ1の治験に進めることを確認した。東北大学トランスレーショナルリサーチセンターと共にプロトコールの検討を行っている。
その他のインパクト
HGFによるALS治療は平成21年度中の治験届けの提出を目指している。わが国発のALS治療薬候補としてスーパー特区(代表 岡野栄之)に選定され、その中でも最先導課題になった。

発表件数

原著論文(和文)
14件
原著論文(英文等)
67件
その他論文(和文)
15件
その他論文(英文等)
5件
学会発表(国内学会)
35件
学会発表(国際学会等)
23件
その他成果(特許の出願)
0件
「出願」「取得」計1件
その他成果(特許の取得)
0件
その他成果(施策への反映)
1件
先端医療開発特区(スーパー特区)の指定
その他成果(普及・啓発活動)
5件

特許

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限ります。

原著論文1
Koyama S, Arawaka S, Chang-Hong R etal.
Alteration of familial ALS-linked mutant SOD1 solubility with disease progression: its modulation by the proteasome and Hsp70
Biochem Biophys Res Commun , 343 , 719-730  (2006)
原著論文2
Okada S, Nakamura M, Katho H etal.
Conditional ablation of Stat3/Socs3 discloses a dual role for reactive astrocytes after spinal cord injury
Nature Medicine , 12 , 829-834  (2006)
原著論文3
Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M etal.
Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats
J Neurosci Res , 83 , 119-133  (2006)
原著論文4
Kaneko S, Iwanami A, Nakamura M etal.
Axonal Regeneration and Functional Recovery by Administration of Strong and Selective Semaphorin3A Inhibitor into the Injured Spinal Cord
Nat Med , 12 , 1380-1389  (2006)
原著論文5
Zhao MZ, Nonoguchi N, Ikeda N etal.
Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector
J Cereb Blood Flow Metab , 26 , 1176-1188  (2006)
原著論文6
Kato M, Kato S, Abe Y etal.
Histological recovery of the hepatocytes is based on the redox system upregulation in the animal models of mutant superoxide dismutase (SOD)1-linked amyotrophic lateral sclerosis
Histol and Histopathol , 21 (7) , 729-742  (2006)
原著論文7
Sasaki S, Nagai M, Aoki M etal.
Motor neuron disease in transgenic mice with an H46R mutant SOD1 gene
J Neuropathol Exp Neurol , 66 , 517-524  (2007)
原著論文8
Yamashita S, Yoshihisa Koyama Y
An in vitro model for Lewy Body-like Hyaline Inclusion/Astrocytic Hyaline Inclusion: Induction by ER stress with an ALS-linked SOD1 Mutation
PLoS One , 2 , 1030-1031  (2007)
原著論文9
Ishigaki A, Aoki M, Nagai M etal.
Intrathecal delivery of HGF from the ALS onset suppresses disease progression in a rat ALS model
J Neuropathol Exp Neurol , 66 , 1037-1044  (2007)
原著論文10
Kitamura K, Iwanami A, Nakamura M etal.
Hepatocyte growth factor promotes endogenous repair and functional recovery after spinal cord injury
J Neurosci Res , 85 , 2332-2342  (2007)
原著論文11
Fujiyoshi K, Yamada M, Nakamura M
In vivo tracing of neural tracts in the intact and injured spinal cord of marmosets by diffusion tensor tractography
J. Neurosci , 27 , 11991-11998  (2007)
原著論文12
K. Kadoyama, H. Funakoshi, W. Ohya
Hepatocyte growth factor (HGF) attenuates gliosis and motoneuronal degeneration in the brainstem motor nuclei of a
Neurosci. Res , 59 , 446-456  (2007)
原著論文13
W. Ohya, H. Funakoshi, T. Kurosawa etal.
Hepatocyte growth factor (HGF) promotes oligodendrocyte progenitor cell proliferation and inhibits its differentiation during postnatal development in the rat.
Brain Res , 1147 , 51-65  (2007)
原著論文14
Fujiwara N, Nakano M, Kato S etal.
Oxidative modification to cysteine sulfonic acid of cys111 in human copper-zinc superoxide dismutase
J Biol Chem; Online Publish , 282 , 35933-35944  (2007)
原著論文15
Okada Y, Matsumoto A, Shimazaki T etal.
Spatio-temporal recapitulation of central nervous system development by ES cell-derived neural stem/progenitor cells
Stem Cells , 26 , 3086-3098  (2008)
原著論文16
Suzuki. Y, Funakoshi. H, Machide. M etal.
Regulation of cell migration and cytokine production by HGF-like protein (HLP) / macrophage stimulating protein (MSP) in primary microglia
Biomed Res , 29 (2) , 77-84  (2008)
原著論文17
Akita. H, Takagi. N, Ishihara. N etal.
Hepatocyte growth factor improves synaptic localization of the NMDA receptor and intracellular signaling after excitotoxic injury in cultured hippocampal neurons.
Exp Neurol , 210 (1) , 83-94  (2008)
原著論文18
Kanai. M, Nakamura. T, Funakoshi. H etal.
Identification and characterization of novel variants of the tryptophan 2,3-dioxygenase gene: differential regulation in the mouse nervous system during development.
Neurosci Res  (2009)
原著論文19
Sumi H, Kato S, Mochimaru Y etal.
Nuclear TAR DNA binding protein 43 Expression in spinal cord neurons correlates with the clinical course in amyotrophic lateral sclerosis.
J Neuropathol Exp Neurol , 68 (1) , 37-47  (2009)
原著論文20
Mizuno H, Warita H, Aoki M
Accumulation of chondroitin sulfate proteoglycans in the microenvironment of spinal motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis transgenic rats
J Neurosci Res , 86 (11) , 2512-2523  (2008)

公開日・更新日

公開日
2015-05-29
更新日
-