細胞組織工学的手法を用いた中枢神経障害に対する根治的治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200833023A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 細胞組織工学的手法を用いた中枢神経障害に対する根治的治療法の開発
• 課題番号: H18-こころ・一般-024
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 田口 明彦(国立循環器病センター 研究所 循環動態機能部)

研究分担者(所属機関)

• 加藤　英政(株式会社　ニコン　新事業開発部)
• 高木　睦(北海道大学大学院　工学研究科　細胞培養工学)
• 飯田　秀博(国立循環器病センター　研究所　放射線医学部)
• 松山　知弘(兵庫医科大学　医学部　脳血管内科)
• 齋藤　敬(東京大学大学院　工学研究科　バイオエンジニアリング専攻バイオデバイス分野　ナノバイオデバイス研究室)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 16,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢者要介護者発生原因の約半数が脳血管障害など中枢神経障害であり、これらの疾患に対する新しい治療法の開発は、厚生労働行政にとって極めて重要な課題であるが、脳血管障害に対する単なる神経幹細胞移植では、ほとんど神経幹細胞が生着せず、かつ治療効果もほとんどないことが、基礎研究および臨床試験においても明らかにされている。本研究では、中枢神経障害部位における血管網の再構築と共に、神経幹細胞の誘導や移植を行い、中枢神経機能障害患者に対する全く新しい治療法の確立に向けた研究を行った。

研究方法

本研究において、我々は血管新生を基盤とした幹細胞nicheへの神経幹細胞移植後、移植神経幹細胞の分化過程におけるapoptosis誘導因子を阻害することにより、神経幹細胞生着の生着が飛躍的に高まることを明らかにしてきたが、本年度は生着した神経幹細胞が障害された脳神経機能向上に寄与させるため、臨床応用に適した神経幹細胞の開発、移植神経幹細胞の神経細胞への分化誘導の促進、および再生医療の評価系構築に向けた無侵襲イメージングおよび定量的指標の開発を行った。

結果と考察

脳梗塞巣においては、側脳室周囲や海馬における神経幹細胞とは異なる障害誘導型神経幹細胞が存在し、in vitroでの増幅後に血管内皮細胞シートとの併用移植により神経機能向上の可能性を示唆する結果を得ている。移植神経幹細胞のin vivoでの分化誘導に関しては、適切な分化誘導を可能にする反面、炎症の増大や移植神経幹細胞の細胞死を誘導することがあり、精密なコントロールが今後の課題として残された。非常に巧妙かつ複雑に制御されている中枢神経系の機能再生医療の実現には多くの解決すべき課題があるが、本研究で得られた新しい知見は、神経幹細胞移植治療の実現・発展に不可欠な非常に重要な知見であり、また本研究で達成した細胞加工や画像評価に関する技術開発を用いて、画期的な治療法の開発に発展・貢献することができると考えている。

結論

脳神経機能の改善には、傷害された神経回路網の厳密な再生は必ずしも必須ではなく、新生介在ニューロンなどによる既存の神経回路網の再構成でも可能であると考えられており、本研究で得られた神経幹細胞移植に関する知見は、極めて対象患者数が多い中枢神経障害患者に対する画期的な治療法の開発・発展に必要不可欠であると考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-10
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200833023B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 細胞組織工学的手法を用いた中枢神経障害に対する根治的治療法の開発
• 課題番号: H18-こころ・一般-024
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 田口 明彦(国立循環器病センター 研究所 循環動態機能部)

研究分担者(所属機関)

• 加藤　英政(株式会社　ニコン　新事業開発部)
• 高木　睦(北海道大学大学院　工学研究科　細胞培養工学)
• 飯田　秀博(国立循環器病センター　研究所　放射線医学部)
• 松山　知弘(兵庫医科大学　医学部　脳血管内科)
• 齋藤　敬(東京大学　大学院工学研究科　バイオエンジニアリング専攻バイオデバイス分野　ナノバイオデバイス研究室)
• 成冨　博章(国立循環器病センター　脳血管内科)
• 盛　英三(国立循環器病センター　研究所　)
• 田中　秀和(大阪大学)
• 西川　雄大(国立循環器病センター　研究所)
• 北川　一夫(大阪大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

高齢者要介護者発生原因の約半数が脳血管障害など中枢神経障害であり、これらの疾患に対する新しい治療法の開発は、厚生労働行政にとって極めて重要な課題であるが、脳血管障害に対する単なる神経幹細胞移植では、ほとんど神経幹細胞が生着せずかつ治療効果もほとんどないことが、基礎研究および臨床試験においても明らかにされている。本研究では、中枢神経障害後の血管新生による内因性神経再生誘導、および神経幹細胞nicheとなりうる新生血管網の再構築+神経幹細胞移植を行い、中枢神経機能障害患者に対する全く新しい治療法の確立に向けた研究を行った。

研究方法

中枢神経障害後の血管新生による内因性神経再生誘導に関しては、様々な細胞群を用いてその治療効果を検討すると共に、神経幹細胞nicheの構築に関しては、1）生体吸収性ゼラチンハイドロジェルのような医療用資材、２）血管内皮シートの局所移植、３）骨髄単核球投与による内因性新生血管網の誘導を行い、１）胎児由来神経幹細胞、２）脳障害により誘導される神経幹細胞、３）ES細胞由来神経幹細胞を局所移植し、その生着・分化・成熟および脳神経機能の向上に関する検討を行うとともに、神経幹細胞の特異的な分化誘導に関する技術開発、評価技術の開発を行った。

結果と考察

中枢神経障害後の血管再生による内因性神経再生・機能回復に関しては、骨髄単核球静脈内投与の有効性・安全性を明らかにし、ヒト幹細胞指針に基づいた細胞治療の臨床試験を開始している。また、神経幹細胞nicheと神経幹細胞移植に関する検討においては、新生血管を中心とした幹細胞nicheと免疫系の適切なコントロールが移植神経幹細胞の生着・成熟・機能に必要不可欠であることを明らかにすると共に、脳梗塞巣においては、側脳室周囲や海馬における神経幹細胞とは異なる障害誘導型神経幹細胞が存在し、in vitroでの増幅後の局所移植により神経機能向上の可能性を示唆する結果を得た。

結論

非常に巧妙かつ複雑に制御されている中枢神経系の機能再生医療の実現には、多くの解決すべき課題があるが、本研究で得られた新しい知見は、神経幹細胞移植治療の実現・発展に不可欠な非常に重要な知見であり、また本研究で達成した細胞加工や画像評価に関する技術開発は、幹細胞群を用いた画期的な治療法の開発に発展・貢献することができると考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200833023C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 脳血管障害に対する単なる神経幹細胞移植では、ほとんど神経幹細胞が生着せずかつ治療効果もほとんどないことが、基礎研究および臨床試験においても明らかにされており、我々が本研究で明らかにした、神経幹細胞移植と新生血管を中心とした幹細胞nicheおよび免疫系を中心とした移植神経幹細胞のapoptosisを誘導因子に関する知見は、生命科学現象の本態にも関連する事象であり、発展性も高いと考えている。
• 臨床的観点からの成果: 非常に巧妙かつ複雑に制御されている中枢神経系に対する機能再生医療の実現には多くの解決すべき課題があるが、中枢神経障害に対する新しい治療法の開発は高齢化社会における医療にとって極めて重要な課題であり、本研究で得られた新しい知見は、神経幹細胞移植治療の実現・発展に不可欠な知見であり、また本研究で達成した細胞加工や画像評価に関する技術開発は、幹細胞群を用いた画期的な治療法の開発に発展・貢献することができると考えている。
• ガイドライン等の開発: 本研究の成果を発展させていくことにより、中枢神経系に対する機能再生医療に関する標準的治療法・ガイドラインを、大きく変換していくことが可能になると考えている。
• その他行政的観点からの成果: ヒト幹細胞を用いた臨床研究は平成18年度より“厚生労働省:ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針”が施行され、我が国においてもより安全かつ効率的な臨床研究が行えるようになったが、本研究の成果を基に行う脳梗塞患者に対する細胞治療は平成19年10月に厚生労働審議会の承認を得ており、中枢神経障害に対するヒト幹細胞を用いた新しい治療法開発の先駆けとして、医学的及び厚生労働行政的にも非常に重要な意義を有していると考えている。
• その他のインパクト: 本研究の成果を基に開始した脳梗塞患者に対する細胞治療に関して、2008年1月14日朝日新聞、2007年11月15日朝日新聞、2007年3月26日日本経済新聞に掲載され、社会的にも大きく注目されている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 25件
• 原著論文（英文等）: 98件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 62件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計9件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Taguchi A, Nakagomi N, Matsuyama T, et al.; Circulating CD34-positive cells have prognostic value for neurologic function in patient with past cerebral infarction.; J. Cereb. Blood Flow Metab. , 29 , 34-38 (2009)
• 原著論文2: Maruyama S, Taguchi A, Iwashima S, et al. ; Low circulating CD34＋cell count is associated with poor prognosis in chronic hemodialysis patients.; Kidney int. , 74 , 1603-1609 (2008)
• 原著論文3: Taguchi A, Matsuyama T, Nakagomi T, et al.; Circulating CD34-positive cells provide a marker of vascular risk associated with cognitive impairment.; J. Cereb. Blood Flow Metab. , 28 , 445-449 (2008)
• 原著論文4: Yoshihara T, Taguchi A, Matsuyama T, et al.; Increase in circulating CD34-positive cells in patient with angiographic eidence of moyamoya-like vessels.; J. Cereb. Blood Flow Metab. , 28 (6) , 1086-1089 (2008)
• 原著論文5: Kudomi N, Hayashi T, Watabe H, et al.; A physiogic model for recirculation water correction on CMRO2 with 15O2 inhalation PET.; J. Cereb. Blood Flow Metab. , 29 (2) , 355-364 (2009)
• 原著論文6: Nakajima M, Kimura K, Shimode A, et al.; Microembolic Signals within 24 Hours of Stroke Onset and Diffusion-Weighted MRI Abnormalities.; Cerebrovascular Dis. , 23 , 282-288 (2007)
• 原著論文7: Taguchi A, Wen Z, Myojin K, et al.; Granulocyte colony-stimulating facter has a negative effect on stroke outcome in a murine model.; Eur. J. Neurosci. , 26 , 126-133 (2007)
• 原著論文8: Zeniya T.; Quantitative Functional Imaging of Small Animals Using MicroSPECT.; MEDICAL IMAGING TECHNOLOGY. , 26 (1) (2008)
• 原著論文9: Kawada T, Yamazaki T, Akiyama T, et al.; Angiotensin Ⅱattenuates myocardial nterstitial acetylcholine release in response to vagal stimulation.; Am. J. Physiol. Heart. , 293 , 2516-2522 (2007)
• 原著論文10: Yamada N,Higashi M,Otsubo R, et al.; Assosiation between Signal Hyperintensity on T1-Weighted MR Imaging of Carotid Plaques and Ipsilateral Ischemic Events. ; Am. J. Neuroradiol. , 28 , 287-292 (2007)
• 原著論文11: Nakajima M, Kimura K, Shimode A, et al.; Microembolic Signals within 24 Hours of Stroke Onset and Diffusion-Weighted MRI Abnormalities.; Cerebrovasc. Dis. , 23 , 282-288 (2007)
• 原著論文12: Kawada T, Yamazaki T, Shishido T, et al.; Regional difference in ischaemia-induced myocardial interstitial noradrenaline and acetylcholine releases.; Autonomic Neuroscience:Basic and Clinical. , 137 , 44-50 (2007)
• 原著論文13: Myojin K, Taguchi A, Umetani K, et al.; Visualization of Intracerebral Arteries by Synchrotron Radiation Microangiography.; Am. J. Neuroradiol. , 28 , 953-957 (2007)
• 原著論文14: Yoshihara T, Ohta M, Itokazu Y, et al.; Neuroprotective Effect of Bone Marrou-Derived Mononuclear cells Promoting Functional Recovery from Spinal Cord Injury.; J. Neurotrauma. , 24 (6) , 1026-1036 (2007)
• 原著論文15: Onishi T, Hashimoto R, Mori T, et al.; The association between the Vall58Met Polymorphism of the catechol-O-methylabnormalities of the brain in chronic schzophrenia.; Brain , 129 , 399-410 (2006)
• 原著論文16: Miyahara Y, Nagaya N, Kataoka M, et al.; Monolayered mesenchymal stem cells repair scarred myocardium after myocardial infarction.; Natuer Med. , 12 (4) , 459-465 (2006)
• 原著論文17: Kawada T, Yamazaki T, Akiyama T, et al.; Vagal stimulation suppresses ischemia-induced myocardial interstitial norepinephrine release.; Life Sci. , 78 , 882-887 (2006)
• 原著論文18: Masuda M, Takeda S, Sone M, et al.; Endophilin BAR domain drives membrane cervature by two newly identified structure-based mechanizms.; The EMBO J. , 25 (12) , 2889-2897 (2006)
• 原著論文19: Takeda S, Igarashi T, Mori H, et al.; Criystal structure of VAP1 reveal ADAM's MDC domain architecture and its unique C-shaped scaffold.; The EMBO J. , 25 , 2388-2396 (2006)
• 原著論文20: Kuroko Y, Noriyuki T, Yamazaki T, et al.; Effect sustained limb ischemia on norepinephrine release from skeletal muscle sympathic nerve endings.; Sci. Direct , 49 , 448-453 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: -