肝炎ウイルスの培養系を用いた新規肝炎治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200831009A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 肝炎ウイルスの培養系を用いた新規肝炎治療法の開発
• 課題番号: H19-肝炎・一般-004
• 研究年度: 平成20(2008)年度
• 研究代表者(所属機関): 脇田 隆字(国立感染症研究所 ウイルス第二部)

研究分担者(所属機関)

• 土方　誠(京都大学　ウイルス研究所)
• 森石　恆司(大阪大学　微生物病研究所)
• 武部　豊(国立感染症研究所　エイズ研究センター)
• 池田　正徳(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 原田　和雄(東京学芸大学)
• 田中　靖人(名古屋市立大学大学院　医学研究科)
• 本多　政夫(金沢大学大学院　医学系研究科)
• 坂本　直哉(東京医科歯科大学　医歯学総合研究科)
• 加藤　孝宣(国立感染症研究所　ウイルス第二部)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院　医学系研究科)
• 上田　啓次(浜松医科大学　医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 59,584,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

申請者はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のウイルス培養系を確立した。また、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の場合、複製増殖実験は可能だが、培養細胞による感染実験系は確立されていない。両肝炎ウイルスに対する新たな治療法の開発が望まれている。そこで、本研究ではＨＢＶやＨＣＶのウイルス培養系や増殖系を用いて新規肝炎治療法の開発を目的とする。

研究方法

(1) 肝炎ウイルスの新規感染モデルの開発
(2) ＨＣＶ増殖機構の解析と新規治療法の開発
(3) ＨＣＶ生活環に関与する宿主側因子の探索と新規治療法の開発
(4) ＨＢＶ増殖機構の解析と新規治療法の開発
(5) 肝炎ウイルス培養系および増殖系を用いた抗ウイルス薬のスクリーニング

結果と考察

新規にHCV感染患者からウイルスを分離しウイルス遺伝子をクローニングした。JFH-1株以外のウイルス株によるウイルス培養が可能となった。さらに、中空糸培養系をもちいて不死化肝細胞HuS-E/2細胞の立体培養系を完成させた。この系では従来の系に比較して、種々の患者血液由来天然型HCVの感染増殖が著しく高い効率で観察することが可能であり、また天然型HCV由来の感染性粒子産生が再現された。さらにこの培養系でHBV感染実験を行い、薬剤感受性試験および感染中和試験をおこなった。
HCV感染系および患者肝組織の解析により、シグナルペプチドペプチダーゼとHCV蛋白翻訳因子がHCVの生活環に重要であり新規治療薬開発の標的となり得ることを示した。
化合物screeningにより、HCV増殖を抑制する化合物を同定した。構造活性相関解析により、IC50の優れた5個のepoxide誘導体を同定した。また、HCV感染系によるスクリーニングにより、selective indexが高く、HCV初期感染過程を阻害する化合物を同定した。化合物の中にはHCV受容体のCD81を直接の標的とする可能性も示された。さらに酸化ストレスが抗HCV活性に重要であり、その機構として酸化ストレスによるMEK/ERKシグナル系の活性化が重要なことを明らかにした。

結論

本研究により結果欄に記載した成果をあげた。すでに抗ウイルス薬としてかなり効果の高いものも得られている。新規モデル系の開発、ライブラリーのスクリーニングを継続すると共に、候補化合物の展開研究も必要である。来年度以降の研究により、さらに研究を進展させていく。

公開日・更新日

• 公開日: 2009-04-06
• 更新日: -