文献情報
文献番号
202026005A
報告書区分
総括
研究課題名
OECDプログラムにおいてTGとDAを開発するためのAOPに関する研究
課題番号
H30-化学-指定-003
研究年度
令和2(2020)年度
研究代表者(所属機関)
小島 肇(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
研究分担者(所属機関)
- 小川 久美子(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 病理部)
- 豊田 武士(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター・病理部)
- 相場 節也(国立大学法人東北大学大学院医学系研究科)
- 足利 太可雄(国立医薬品食品衛生研究所 安全性予測評価部)
- 尾上 誠良(静岡県立大学 薬学部)
- 杉山 圭一(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 変異遺伝部)
- 松下 幸平(国立医薬品食品衛生研究所 病理部)
- 大森 清美(神奈川県衛生研究所)
- 西川 秋佳(国立医薬品食品衛生研究所 病理部)
- 平林 容子(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 毒性部)
- 山田 隆志(国立医薬品食品衛生研究所 安全性生物試験研究センター 安全性予測評価部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 化学物質リスク研究
研究開始年度
平成30(2018)年度
研究終了予定年度
令和2(2020)年度
研究費
24,600,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
動物実験3Rsの浸透に加えて、実験動物とヒトとの種差等の克服のために、既存の毒性試験法の見直しが世界的に進んでいる。経済協力開発機構（OECD）においても、全身毒性試験の有害性発現経路（AOP）を開発し、動物実験代替法を念頭においた試験法ガイドライン（TG）の公定化やin silico法の確立にAOP情報を活用する一方で、AOPをベースとした“毒性情報を網羅した試験の実施と評価のための戦略的統合方式（IATA）”を開発し、それに基づき、TGと同格の扱いになる確定方式（DA）によるガイドラインによる化学物質の安全性評価を推進している。このような国際的な潮流に乗り、日本が得意とする分野で主導権を握って、AOPやTGを公定化し、さらにはIATAやDAの開発に協力することが本研究班の目的である。
研究方法
化学物質の毒性情報等を集積しながら、免疫毒性、非遺伝毒性発がん性及び光安全性等に関する日本発のAOP開発を進める。その過程を踏まえて我が国におけるAOP作成マニュアルをまとめる。さらに、AOP開発を支援するため、通常の反復投与毒性試験で採取される下垂体、甲状腺などを用いて、各種ホルモンなどの発現量の増減を免疫組織化学染色法によって半定量する評価方法の確立を目指す。また、エピジェネティック変異原性や腎毒性の作用機構の解明も行った。
一方、既存のAOP情報をもとに開発された皮膚感作性試験、免疫毒性試験、発生毒性試験、光安全性試験及び腐食性試験についてのTGを開発する。また、OECDでの非遺伝毒性発がんIATAに、形質転換試験Bhas42法及びラット肝中期発がん性試験などを組み込むことを目指すとともに、光安全性IATA及び皮膚感作性DAの開発に関与することを通じて、IATAやDAの国内での普及に務める。
一方、既存のAOP情報をもとに開発された皮膚感作性試験、免疫毒性試験、発生毒性試験、光安全性試験及び腐食性試験についてのTGを開発する。また、OECDでの非遺伝毒性発がんIATAに、形質転換試験Bhas42法及びラット肝中期発がん性試験などを組み込むことを目指すとともに、光安全性IATA及び皮膚感作性DAの開発に関与することを通じて、IATAやDAの国内での普及に務める。
結果と考察
OECD TGプログラムのナショナル・コーディネーター作業部会（WNT）にて、海外の専門家と日本人の開発したOECD TG、IATA及びDAについて協議を続け、本年度に 3件のＴＧ改定を採択させることができた。非遺伝毒性発がん性のIATA開発に関しては、本活動の検討方針に関する論文化に貢献した。また、皮膚感作性DAの開発に協力し、令和3年採択の目途がたった。さらに、OECDガイダンスとして、in vitro免疫毒性試験のDetailed review paperを作成した。
AOPに関しては、OECDのAOP作成グループ（EAGMST）にて海外の専門家と協議を続け、令和2(2020)年12月に免疫毒性に関するAOPに内諾を得た。この他、免疫毒性、発がん性、光毒性のAOP開発を進めている。一方、ホルムアルデヒドによる鼻腔発がんの機序について、AOPの考え方に沿って網羅的に情報収集し、その包括的考察をreviewとして国際誌に公表した。AOP開発を支援する実験に関しては、AOP開発に将来貢献できると期待されるものの、直接開発しているAOPに寄与することはできなかった。
AOPに関しては、OECDのAOP作成グループ（EAGMST）にて海外の専門家と協議を続け、令和2(2020)年12月に免疫毒性に関するAOPに内諾を得た。この他、免疫毒性、発がん性、光毒性のAOP開発を進めている。一方、ホルムアルデヒドによる鼻腔発がんの機序について、AOPの考え方に沿って網羅的に情報収集し、その包括的考察をreviewとして国際誌に公表した。AOP開発を支援する実験に関しては、AOP開発に将来貢献できると期待されるものの、直接開発しているAOPに寄与することはできなかった。
結論
令和元年度からの継続した活動の中、日本人の開発したTG 3件の改定が令和2(2020)年6月に公表された。
1) AR STTA法 ： AR-EcoScreenTM細胞を用いた アンドロゲン受容体恒常発現系転写活性化試験（TG458）
2) 眼刺激性試験 短時間曝露法TG491
3) 皮膚感作性試験代替法 アミノ酸誘導体反応試験（ADRA）（TG442）
AOPに関しては、“Inhibition of Calcineurin Activity Leading to impaired T-Cell Dependent Antibody Response(AOP154)”が日本発のAOPの一つとして、令和2年12月にEAGMSTにおいて内諾となった。また、ホルムアルデヒドによる鼻腔発がんの機序について、AOPの考え方に沿って網羅的に情報収集し、その包括的考察をreviewとして国際誌に公表した。
さらに、非遺伝毒性発がん性のIATA開発に関する専門家会議のサブグループ及び全体会合web会議に参画し、アッセイ系の評価に協力すると共に、本活動の検討方針に関する論文化に貢献した。
1) AR STTA法 ： AR-EcoScreenTM細胞を用いた アンドロゲン受容体恒常発現系転写活性化試験（TG458）
2) 眼刺激性試験 短時間曝露法TG491
3) 皮膚感作性試験代替法 アミノ酸誘導体反応試験（ADRA）（TG442）
AOPに関しては、“Inhibition of Calcineurin Activity Leading to impaired T-Cell Dependent Antibody Response(AOP154)”が日本発のAOPの一つとして、令和2年12月にEAGMSTにおいて内諾となった。また、ホルムアルデヒドによる鼻腔発がんの機序について、AOPの考え方に沿って網羅的に情報収集し、その包括的考察をreviewとして国際誌に公表した。
さらに、非遺伝毒性発がん性のIATA開発に関する専門家会議のサブグループ及び全体会合web会議に参画し、アッセイ系の評価に協力すると共に、本活動の検討方針に関する論文化に貢献した。
公開日・更新日
公開日
2021-08-02
更新日
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