食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202024014A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究
• 課題番号: H30-食品-指定-005
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 辻 学(九州大学 油症ダイオキシン研究診療センター)

研究分担者(所属機関)

• 小野塚 大介(国立循環器病研究センター　予防医学・疫学情報部)
• 香月 進(福岡県保健環境研究所)
• 戸高 尊(公益財団法人北九州生活科学センター　生体ダイオキシン類分析室)
• 月森 清巳(福岡市立こども病院周産期センター)
• 赤羽 学(国立医療科学院　医療・福祉サービス研究部)
• 園田 康平(九州大学大学院医学研究院眼科学分野)
• 上松 聖典(長崎大学病院　眼科)
• 川崎 五郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座口腔腫瘍治療学分野)
• 辻 博(北九州若杉病院　西日本総合医学研究所)
• 室田 浩之(長崎大学医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野)
• 山下　謙一郎(九州大学大学院医学研究院臨床神経生理学)
• 濱田　直樹(九州大学病院　呼吸器科)
• 申　敏哲（シン　ミンチョル）(熊本保健科学大学　保健科学部　リハビリテーション学科)
• 古江　増隆(九州大学大学院医学研究院皮膚科学分野)
• 古賀　信幸(中村学園大学　栄養科学部)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院)
• 鳥巣　剛弘(九州大学病院　消化管内科)
• 前田　英史(九州大学大学院歯学研究院)
• 津嶋　秀俊(九州大学病院整形外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 食品の安全確保推進研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究費: 193,959,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

PCB類・ダイオキシン類の生体への影響、生体内動態を把握し、それらの生体への毒性を緩和する治療法を見出すことである。

研究方法

油症検診データベースの集積：健康実態調査、一斉検診の実施、検診結果を集積した患者データベースを更新する。患者および健常人の血中のPCDF類の実態調査を行う。死因調査として、油症患者の50年間の追跡調査を実施する。検診を実施し、油症患者の皮膚科、眼科、内科、歯科症状について詳細な診察を行い、年次的な推移を検討する。血液検査、尿検査、骨密度検査、神経学的検査を行う。検査結果は他覚的統計手法などを用いて統計学的に解析し、経年変化の傾向について調査する。基礎的研究では、油症の病態における臓器障害、機能障害を細胞実験・動物実験で再現し、その詳細について解析する。

結果と考察

臨床的追跡調査・疫学研究
①令和元年度全国油症検診の受診者の検診結果をデータベースに入力した。 ②油症患者の50年間の追跡調査を実施し、死因調査の結果を報告した。一般の人と比較すると、男性の油症患者では、全がん（SMR: 1.22, 95% CI: 1.02-1.45）、肺がん（SMR: 1.59, 95% CI: 1.12-2.19）の死亡リスクが高かった。また、女性の油症患者では、肝がん（SMR: 2.05, 95% CI: 1.02-3.67）の死亡リスクが高いことが明らかとなった。
③令和元年度の全国油症検診受診者の検診情報の収集と管理を行った。全国油症一斉検診の受診者について血液中のPCDF等（ダイオキシン類）の濃度を継続的に測定した。血液中ダイオキシン類濃度を測定した認定患者109名と未認定者119名について結果集計を行った。油症認定患者109名の内訳は、油症検診結果に基づく認定者（検診認定者）が89名、同居家族の条件による認定者（同居認定者）が20名であった。認定患者全体（109名）の2,3,4,7,8-PeCDFの平均濃度は67 pg/g-fat となり、2,3,7,8-TeCDD毒性等価係数（WHO-2006）を用いて毒性等量（TEQ）に換算した総ダイオキシン類（Total TEQ）の平均濃度は47 pg TEQ/g-fatであった。このうち同居認定者（20名）の2,3,4,7,8-PeCDFの平均濃度は32 pg/g-fat であり、Total TEQの平均濃度は29 pg TEQ/g-fatであった。これに対して、未認定者（119名）の2,3,4,7,8-PeCDF平均濃度は13 pg/g-fat、Total TEQの平均濃度は19 pg TEQ/g-fatであった。
④油症曝露による女性特有の健康影響に関しては、油症女性患者では月経異常が高率に認められるが、50年間という年月が経つと月経異常の頻度は減少していること、また婦人科疾患の合併頻度は増加しないことが明らかとなった。
⑤健康実態調査における自由記載欄のテキスト分析では、「感染」「コロナ」「心配」「ウイルス」「新型」が多くみられた。

基礎的研究
①ダイオキシン類による肺障害では肺サーファクタントタンパクが欠損したマウスに対してベンゾピレンを投与すると、野生型マウスに較べてAHRシグナルが亢進することが明らかとなった。
②各PCB異性体で体内に残留しやすい異性体に関して、ラット肝ミクロゾームを用いて検討し、PCB154の代謝経路を明らかにした。
③酸化ストレスを軽減する可能性がある漢方薬の探索を行ったところ、バイカレインという化合物がダイオキシン類の毒性を緩和することを論文発表した。バイカレインは漢方薬では黄連解毒湯に多く含まれる。今後、油症の症状を緩和する可能性がある漢方薬として、油症外来などで使用していく予定である。④実験動物を用い、AHRが出生児の脳で機能し、脳性分化に関与する可能性を明らかとした。また、ダイオキシン誘導性蛋白質であるSelenbp1は酸化ストレスを軽減する役割を明らかにした。
⑤油症患者では神経栄養因子と血中PCQ濃度に弱い相関を認めた。
⑥ベンゾピレンでAHRシグナルが活性化すると歯根膜細胞のコラーゲンや血管新生因子が抑制される可能性が示唆された。

結論

ダイオキシン類の慢性影響、生体内動態、毒性機構、次世代への影響について、疫学・臨床医学・基礎医学の観点から多面的に明らかになりつつある。これらの結果を踏まえて、将来的に、油症の症状を緩和する新しい治療薬の発見・開発につなげたいと考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-10-21
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202024014B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 食品を介したダイオキシン類等の人体への影響の把握とその治療法の開発等に関する研究
• 課題番号: H30-食品-指定-005
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 辻 学(九州大学 油症ダイオキシン研究診療センター)

研究分担者(所属機関)

• 古江　増隆(九州大学大学院医学研究院皮膚科学分野)
• 赤羽　学(国立医療科学院　医療・福祉サービス研究部)
• 小野塚　大介(国立循環器病研究センター　予防医学・疫学情報部)
• 香月　進(福岡県保健環境研究所)
• 前田　英史(九州大学大学院歯学研究院)
• 申　敏哲（シン　ミンチョル）(熊本保健科学大学　保健科学部　リハビリテーション学科)
• 園田　康平(九州大学大学院医学系研究院眼科学分野)
• 津嶋　秀俊(九州大学病院整形外科)
• 鳥巣　剛弘(九州大学病院消化管内科)
• 古賀　信幸(中村学園大学　栄養科学部)
• 月森　清巳(福岡市立こども病院周産期センター)
• 辻　博(北九州若杉病院　西日本総合医学研究所)
• 濱田　直樹(九州大学病院　呼吸器科)
• 山下　謙一郎(九州大学大学院医学研究院臨床神経生理)
• 石井　祐次(九州大学　大学院薬学研究院)
• 室田　浩之(長崎大学医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野)
• 上松　聖典(長崎大学病院　眼科)
• 川崎　五郎(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科展開医療科学講座口腔腫瘍治療学分野)
• 戸高　尊(公益財団法人北九州生活科学センター　生体ダイオキシン類分析室)
• 二宮　利治(九州大学大学院医学研究院 衛生・公衆衛生学分野)
• 近藤　英明(九州大学病院　油症ダイオキシン研究診療センター)
• 竹中　基(長崎大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 中西　洋一(九州大学大学院　医学研究院　胸部疾患研究施設)
• 福士　純一(九州大学大学院医学研究院人工関節・生体材料学講座)
• 三苫　千景(九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 食品の安全確保推進研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

PCB類・ダイオキシン類の生体への影響、生体内動態を把握し、それらの生体への毒性を緩和する治療法を見出すことである。

研究方法

油症検診データベースの集積：健康実態調査、一斉検診の実施、検診結果を集積した患者データベースを更新する。患者および健常人の血中のPCDF類の実態調査を行う。死因調査として、油症患者の50年間の追跡調査を実施する。検診を実施し、油症患者の皮膚科、眼科、内科、歯科症状について詳細な診察を行い、年次的な推移を検討する。血液検査、尿検査、骨密度検査、神経学的検査を行う。検査結果は他覚的統計手法などを用いて統計学的に解析し、経年変化の傾向について調査する。基礎的研究では、油症の病態における臓器障害、機能障害を細胞実験・動物実験で再現し、その詳細について解析する。

結果と考察

健康実態調査、一斉検診の実施、検診結果を集積した患者データベースを更新した。患者および健常人の血中のPCDF類の実態調査を行った。実施した血液中ダイオキシン類濃度の分析精度管理の解析を行った。その結果、当所を含む国内6機関の定量値は概ね一致しており、各機関で血液中ダイオキシン類の濃度測定が適切に実施されていることが分かった。
油症検診受診者の傾向把握のため､検診票を収集し集計を行った。自覚症状では全身倦怠感の訴えが最も多く、他覚所見では肝・胆・脾エコーの有所見率が高かった。死因調査では、油症患者は、がんのリスクが高いことが明らかとなった。特に女性では肝臓がんの発生が２倍以上高く、この結果は、油症検診で肝臓に関する検査（血液検査、腹部エコー）がより重要となる可能性がある。また、ダイオキシン類は、骨・関節病変、口腔粘膜の色素沈着、血液細胞の免疫機能、神経の働きに影響を及ぼすことが明らかとなった。基礎的研究においては、芳香族炭化水素受容体が、薬物代謝に加えて、気道障害、感覚障害、性分化・生殖障害にも重要な働きをしていることが明らかとなった。さらに、これまで油症の症状の緩和に桂枝茯苓丸が有用であることを明らかとしたが、今回、黄連解毒湯が新たな治療薬となる可能性が示唆された。漢方薬による治療では、桂枝茯苓丸と黄連解毒湯の組み合わせによる治療も行われる。したがって、油症患者において桂枝茯苓丸で症状の緩和が乏しい場合には、黄連解毒湯の使用・併用も選択肢の一つとして考慮することが可能となった。

結論

ダイオキシン類の慢性影響、生体内動態、毒性機構、次世代への影響について、疫学・臨床医学・基礎医学の観点から多面的に明らかになりつつある。これらの結果を踏まえて、将来的に、油症の症状を緩和する新しい治療薬の発見・開発につなげたいと考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-10-21
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202024014C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: ダイオキシン類による芳香族炭化水素受容体(Aryl Hydrocarbon Receptor:AHR)を介した酸化ストレスを軽減する化合物として、漢方薬の黄連解毒湯に多く含まれるバイカレインという化合物を同定し、ダイオキシン類の毒性を緩和する可能性を論文化した。また、炎症性皮膚疾患の治療において、AHRの活性化を調整する薬剤がこれまでに報告されていない新しい機序で治療効果を示すことを明らかとした。
• 臨床的観点からの成果: PCBやダイオキシン類の長期的な健康被害を評価するために、油症患者の50年間の追跡調査を実施し、死因調査を解析した。その結果、男性では、全がん及び肺がんによる死亡率が高く、女性では、肝がんによる死亡率が高いことが明らかとなった。また、男性の方が女性よりも、がんによる死亡率が高かった。一方で、がん以外の死亡率については、一般人口と比較して有意な増加は認められなかった。
• ガイドライン等の開発: 2012年9月5日、「カネミ油症患者に関する施策の総合的な推進に関する法律」が制定された。同法に基づく「カネミ油症患者に関する施策の推進に関する基本的な指針」に基づき、国から事件当時、同居家族で健康被害を受けた者が、家族内で認定結果が分かれることのないよう、診断基準を拡大する方向で見直しを要請されたのを受け、2012年12月3日、油症診断基準に同居家族認定を追補した。
• その他行政的観点からの成果: 大量のダイオキシン類に曝露した認定者の長期観察は、ダイオキシン類の長期的な人体影響を明らかにする上で、極めて重要な課題である。全国油症治療研究班会議（年1回）、油症研究方針検討会議（4回）、診定会議（年1回）を開催した。また、2010年度に開始した認定者代表者からなる油症対策委員会(年2回)を継続し、研究成果の公表、次年度の健康実態調査票の改正点、次世代への影響の調査方法について検討を行った。
• その他のインパクト: 油症の検診と治療の手引き、カネミ油症の手引き、油症の現況と治療の手引き、毎年発行される油症ニュースは39号となり、いずれも当科HPの油症に関するサイトに公開した。ダイオキシン類の毒性を緩和し得る漢方薬の基礎的知識の講話（漢方セミナー）をWEB開催した。カネミ油症の次世代調査について、令和2年2月に西日本新聞、毎日新聞、長崎新聞、読売新聞より取材を受け、その内容が紙面に公開された。また、同月にNHKの取材を受け、NHK持論公論において「カネミ油症次世代への影響調査へ」がテレビ放送された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 19件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Furue M, Ishii Y, Tsukimori K, Tsuji G. ; Aryl Hydrocarbon Receptor and Dioxin- Related Health Hazards-Lessons from Yusho.; Int J Mol Sci. (2021)
• 原著論文2: Vu YH, Hashimoto-Hachiya A, Takemura M, Yumine A, Mitamura Y, Nakahara T, Furue M, Tsuji G. ; IL-24 Negatively Regulates Keratinocyte Differentiation Induced by Tapinarof, an Aryl Hydrocarbon Receptor Modulator: Implication in the Treatment of Atopic Dermatitis. ; Int J Mol Sci. (2020)
• 原著論文3: Onozuka D, Nakamura Y, Tsuji G, Furue M. ; Cancer- and noncancer-specific cumulative incidence of death after exposure to polychlorinated biphenyls and dioxins: A competing risk analysis among Yusho patients.; Environ Int. (2020)
• 原著論文4: Furue M. ; Regulation of Skin Barrier Function via Competition between AHR Axis versus IL-13/IL-4‒JAK‒STAT6/STAT3 Axis: Pathogenic and Therapeutic Implications in Atopic Dermatitis.; J Clin Med. (2020)
• 原著論文5: Onozuka D, Nakamura Y, Tsuji G, Furue M. ; Mortality in Yusho patients exposed to polychlorinated biphenyls and polychlorinated dibenzofurans: a 50-year retrospective cohort study. ; Environ Health. (2020)
• 原著論文6: Nakahara T, Kido-Nakahara M, Tsuji G, Furue M. ; Basics and recent advances in the pathophysiology of atopic dermatitis. ; J Dermatol. (2020)
• 原著論文7: Furue M. ; Regulation of Filaggrin, Loricrin, and Involucrin by IL-4, IL-13, IL-17A, IL-22, AHR, and NRF2: Pathogenic Implications in Atopic Dermatitis. ; Int J Mol Sci. (2020)
• 原著論文8: Furue K, Ito T, Tsuji G, Nakahara T, Furue M. ; Scratch wound-induced CXCL8 upregulation is EGFR-dependent in keratinocytes. ; J Dermatol Sci. (2020)
• 原著論文9: Furue K, Ulzii D, Tanaka Y, Ito T, Tsuji G, Kido-Nakahara M, Nakahara T, Furue M. ; Pathogenic implication of epidermal scratch injury in psoriasis and atopic dermatitis. ; J Dermatol. (2020)
• 原著論文10: Tanaka Y, Ito T, Tsuji G, Furue M. ; Baicalein Inhibits Benzo[a]pyrene-Induced Toxic Response by Downregulating Src Phosphorylation and by Upregulating NRF2-HMOX1 System.; Antioxidants (Basel). (2020)
• 原著論文11: Yumine A, Tsuji G, Furue M. ; Selective PPARα agonist pemafibrate inhibits TNF-α-induced S100A7 upregulation in keratinocytes.; J Dermatol Sci. (2020)
• 原著論文12: Eto A, Nakahara T, Kido-Nakahara M, Tsuji G, Furue M. ; Acrosyringeal endothelin-1 expression: Potential for fostering melanocytes in volar sites.; J Dermatol. (2020)
• 原著論文13: Kamio Y, Gunge Y, Koike Y, Kuwatsuka Y, Tsuruta K, Yanagihara K, Furue M, Murota H.; Insight into innate immune response in "Yusho": The impact of natural killer cell and regulatory T cell on inflammatory prone diathesis of Yusho patients. ; Environ Res. (2020)
• 原著論文14: Tsuji G, Hashimoto-Hachiya A, Yen VH, Miake S, Takemura M, Mitamura Y, Ito T, Murata M, Furue M, Nak; Aryl Hydrocarbon Receptor Activation Downregulates IL-33 Expression in Keratinocytes via Ovo-Like 1. ; J Clin Med. (2020)
• 原著論文15: Tsuji G, Hashimoto-Hachiya A, Yen VH, Takemura M, Yumine A, Furue K, Furue M, Nakahara T. ; Metformin inhibits IL-1β secretion via impairment of NLRP3 inflammasome in keratinocytes: implications for preventing the development of psoriasis. ; Cell Death Discov. (2020)
• 原著論文16: Furue M, Furue K, Tsuji G, Nakahara T. ; Interleukin-17A and Keratinocytes in Psoriasis. ; Int J Mol Sci. (2020)
• 原著論文17: Furue M, Ulzii D, Nakahara T, Tsuji G, Furue K, Hashimoto-Hachiya A, Kido- Nakahara M. ; Implications of IL-13Rα2 in atopic skin inflammation. ; Allergol Int. (2020)
• 原著論文18: Furue K, Ito T, Tanaka Y, Hashimoto-Hachiya A, Takemura M, Murata M, Kido- Nakahara M, Tsuji G, Naka; The EGFR-ERK/JNK-CCL20 Pathway in Scratched Keratinocytes May Underpin Koebnerization in Psoriasis Patients. ; Int J Mol Sci. (2020)
• 原著論文19: Furue K, Ito T, Tsuji G, Nakahara T, Furue M. ; The CCL20 and CCR6 axis in psoriasis. ; Scand J Immunol. (2020)
• 原著論文20: 古江 増隆; 油症における塩素ざ瘡と色素沈着の発症機序とその対策 aryl hydrocarbon receptorの役割; 福岡医学雑誌 (2020)

公開日・更新日

• 公開日: 2021-10-21
• 更新日: 2022-06-09

収支報告書

• 文献番号: 202024014Z
• 報告年月日: 2021年05月25日

収入

• (1)補助金交付額: 219,713,000円
• (2)補助金確定額: 219,713,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	104,364,929円
		人件費・謝金	33,904,977円
		旅費	215,730円
		その他	55,475,265円
	間接経費		25,754,000円
	合計		219,714,901円

備考

備考

自己資金 1,704円
その他（預金利息）197円

公開日・更新日

• 公開日: 2022-07-01
• 更新日: -