好酸球性副鼻腔炎における治療指針作成とその普及に関する研究

文献情報

• 文献番号: 202011014A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 好酸球性副鼻腔炎における治療指針作成とその普及に関する研究
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-016
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤枝 重治(福井大学 学術研究院医学系部門)

研究分担者(所属機関)

• 竹野 幸夫(広島大学大学院医系科学研究科　耳鼻咽喉科学・頭頸部外科学研究室)
• 檜垣 貴哉(岡山大学病院)
• 三輪 高喜(金沢医科大学　医学部　耳鼻咽喉科学)
• 小林 正佳(三重大学　大学院　医学系研究科)
• 近藤 健二(東京大学医学部附属病院　耳鼻咽喉科)
• 都築 建三(兵庫医科大学　医学部　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学)
• 池田 勝久(順天堂大学医学部　耳鼻咽喉科学)
• 吉田 尚弘(自治医科大学附属さいたま医療センター)
• 松根 彰志(日本医科大学武蔵小杉病院　耳鼻咽喉科)
• 中丸 裕爾(国立大学法人北海道大学　大学院医学研究院　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学教室)
• 太田 伸男(東北医科薬科大学　医学部)
• 浦島 充佳(東京慈恵会医科大学　医学部　分子疫学研究部)
• 野口 恵美子(筑波大学　医学医療系)
• 岡野 光博(国際医療福祉大学　医学部)
• 秋山　貢佐(香川大学　耳鼻咽喉科・頭頚部外科)
• 平野 康次郎(昭和大学　医学部)
• 朝子　幹也(関西医科大学総合医療センター　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究費: 3,420,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

好酸球性副鼻腔炎（eCRS）に対して、内視鏡下鼻副鼻腔手術（ESS）をかなり早い段階で行えるようになってきた。さらに厳重な術後経過観察によって、再発の早期発見ができ、これまでより高いQOLを保てるようになってきた。しかしそれは証明されていない。そこでeCRSの診断基準と重症度分類決定以降の術後鼻茸再発率を検討し、それ以前と比較検討する。またeCRSの保存的治療成績は本邦において存在しない。欧米においてもeCRSの概念が異なるため、参考になるデータもほとんどない。そこで2018年からの3年間、電子登録システムを使用することで、マクロライド少量長期療法、経口ステロイド、鼻噴霧用ステロイド、抗ロイコトリエン薬の治療効果を判定する。

研究方法

ESS症例を電子登録システムを利用して、登録した症例に関して予後調査を行う。同様に、保存的治療法による治癒率、改善度の検討のため、同様の電子登録システムを使用して検討する。最適手術法の啓蒙のため、日本鼻科学会、日本耳鼻咽喉科学会専門医講習会においてハンズオンセミナー、実技講習を開催する。医師・コメディカルのために本研究班（JESREC研究）のホームページの充実を図る。eCRSの疫学、発症機序、治療法、新規治療の開発状況などの新しい情報を追加する。市民に対してeCRSを啓蒙するために、日本鼻科学会学術講演会において、別の鼻副鼻腔疾患とを組み合わせた市民講座を開催する。手術で摘出したeCRS鼻茸、および培養上皮細胞、線維芽細胞を用いて、eCRSの病態解明と新規治療法の開発を行う。

結果と考察

ESS術を行った738例の登録がなされた。うち福井大学症例50例に関して術後6ヵ月の鼻茸再発率を検討した。その結果、再発率は有意に低下していた。ただし術後半年後の経口ステロイドの使用は、高いままであり、これが問題であった。保存的治療効果を検討すると、鼻茸の有意な縮小を認めたのは、経口ステロイドのみであった。マクロライド少量長期療法は、膿性鼻汁の改善のみに貢献した。抗ロイコトリエン薬は、改善した項目が認められなかった。
第34回日本耳鼻咽喉科専門医講習会で鼻科手術ハンズオンセミナーを開催した。eCRSホームぺージの内容を刷新し、手術手技ビデオを掲載し、慢性副鼻腔炎とeCRSの講義を掲載した。「好酸球性副鼻腔炎の病態解明と新たな治療戦略」のモノグラフとビデオを作成し、全国に配布するとともにホームぺージに掲載した。鼻手術ウエブ講義を令和2年11月から第３金曜日19時から、月1回配信するようにした。
5-Lipoxygenase（15-LOX）の遺伝子ALOX-15が、eCRSではnon-eCRS鼻茸よりも有意に高く、好酸球浸潤にALOX-15発現亢進が関与していた。辛夷清肺湯に含まれる黄芩の代謝物、バイカリンによって上皮での刺激レベルでIL-33の産生を抑えるとともに、肥満細胞からのType２サイトカイン放出を抑制した。eCRSで認められるCharcot-Leyden結晶は、好酸球の細胞膜直下の250nm以内に集積しており、TNFの刺激などで分泌される時も、他の分泌顆粒のような定型的脱顆粒が起こらないことが判明した。eCRSでは、凝固系が亢進し線溶系が抑制されている。TAFI (Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)は、線溶系の働きを制御するが、eCRSの鼻腔洗浄液中のTAFIの濃度は，有意に高値であった。TAFIは肝臓でしか産生されないことを考えると、eCRSは、局所的な疾患ではなく全身性疾患における鼻という局所表現の可能性もあると考えた。eCRS鼻茸では、Type２サイトカインで tissue plasminogen activator（tPA）の発現と活性が低下することで線溶系の抑制が起こっている。そのためtPA発現を亢進する低化合物、刺激、サイトカイン・ケモカインを同定することが新規治療に結び付くことが判明した。

結論

重症度分類を作成したことは、術後の患者予後に高く貢献している。しかし経口ステロイドをどのように止めるかが、重要な課題であることが判明した。また経口ステロイド以外、有用な保存的治療は、これまでの治療ではないことが明確になった。鼻科手術ハンズオンセミナー、手術ビデオ、鼻手術ウエブ講義は今後も継続する意義があると思われ、継続していく。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 202011014B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 好酸球性副鼻腔炎における治療指針作成とその普及に関する研究
• 課題番号: H30-難治等（難）-一般-016
• 研究年度: 令和2(2020)年度
• 研究代表者(所属機関): 藤枝 重治(福井大学 学術研究院医学系部門)

研究分担者(所属機関)

• 春名　眞一(獨協医科大学医学部)
• 竹野　幸夫(広島大学大学院医系科学研究科耳鼻咽喉科学・頭頸部外科学研究室)
• 檜垣　貴哉(岡山大学病院)
• 吉川　衛(東邦大学　医学部)
• 鴻　信義(東京慈恵会医科大学　医学)
• 三輪　高喜(金沢医科大学　医学部　耳鼻咽喉科)
• 小林　正佳(三重大学　大学院　医学系研究科)
• 近藤　健二(東京大学医学部附属病院耳鼻咽喉科)
• 都築　建三(兵庫医科大学　医学部　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)
• 池田　勝久(順天堂大学医学部)
• 吉田　尚弘(自治医科大学附属さいたま医療センター)
• 松根　彰志(日本医科大学武蔵小杉病院　耳鼻咽喉科)
• 中丸　裕爾(国立大学法人北海道大学　大学院医学研究院　耳鼻咽喉科・頭頸部外科学教室)
• 太田　伸男(東北医科薬科大学　医学部)
• 田中　康広(獨協医科大学医学部)
• 浦島　充佳(東京慈恵会医科大学　医学部　分子疫学研究部)
• 野口　恵美子(筑波大学医学医療系)
• 岡野　光博(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 秋山　貢佐(香川大学　耳鼻咽喉科・頭頚部外科)
• 平野　康次郎(昭和大学　医学部)
• 朝子　幹也(関西医科大学総合医療センター　耳鼻咽喉科・頭頸部外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成30(2018)年度
• 研究終了予定年度: 令和2(2020)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性疾患である好酸球性副鼻腔炎（eCRS）は、本研究班が作成したJESRECスコアで11点以上という診断基準を決めたことで、早期に診断できるようになった。そのためこれまで様々な保存的治療を行い、最終的に内視鏡下鼻副鼻腔手術（ESS）を行っていた症例が、かなり早い段階で手術を行えるようになった。さらに厳重な術後経過観察による再発の早期発見と対応によって、これまでとは異なった高いQOLを保てるようになった。しかし一方で、幾つかの施設別術後成績を比較するとかなりばらつきがあることも判明した。そのため本研究では、ESS症例に関して手術方法を検討することで、eCRSに適した内容を決める。耳鼻咽喉科専攻医・専門医を指導のため、日本耳鼻咽喉科学会、日本鼻科学会の協力のもと鼻科手術ハンズオンセミナーおよび実技講習開催し、その技術普及に努める。さらに手術に関するwebセミナーを企画し配信する。またeCRSの保存的治療成績は本邦において存在しない。そこで2018年からの3年間、電子登録システムを使用することで、マクロライド少量長期療法、経口ステロイド、鼻噴霧用ステロイド、抗ロイコトリエン薬の治療効果を判定する。最近ようやく「難治性の蓄膿症」がeCRSであるとの認識が芽生えてきた。市民公開講座を開催するとともにホームページを充実させて、市民への啓蒙活動を行う。eCRSの病態解明と新規治療法の探索を行う。

研究方法

ESSに関する調査内容、保存的治療法による治癒率の検討目的に、鼻閉、鼻漏、頭痛、嗅覚障害のVAS、主治医判断を電子登録する。各研究者が手術ビデオを作成し、それぞれの方法に関して班会議を行う。eCRSの臨床マーカーを探索するために鼻茸と同一患者の下鼻甲介粘膜の遺伝子発現を次世代シークエンサーで検討し、得られた因子に関し機能解析を行う。eCRS鼻茸とnon- eCRS鼻茸を遺伝子発現、免疫組織化学、線溶・凝固系活性化を検討する。鼻腔における一酸化窒素（NO）と一酸化窒素合成酵素（NOS2）の反復配列の回数を検討する。

結果と考察

福井市で西日本ESSセミナーを開催した。残存蜂巣がないように丁寧に前篩骨洞処理すること、最小限の出血で抑えること、前頭洞から前篩骨洞天蓋は平坦化し前頭洞の排出路は拡大すること、嗅裂の開大のためには、ソーブサン等を挿入し、ケナコルトＡⓇ注入することが重要であった。重症度分類の決定によって、ESS術後の処置が標準化され、鼻茸再発率が有意に低下した。しかしステロイドの離脱ができない問題が発生した。マクロライド少量長期療法は、膿性鼻汁の改善のみに貢献した。抗ロイコトリエン薬は、改善した項目が認められなかった。血清中ペリオスチン、血清中IgG4、CST-1は好酸球性副鼻腔炎の重症度の比例関係があり、臨床マーカとして有用であった。eCRS鼻茸では、凝固系因子系機能亢進と線溶系機能低下が起こり、フィブリン沈着が著明であった。線溶系のTissue-type plasminogen activator（tPA）のプロモーター領域はIL-4/IL-13によって高メチル化が起り、tPAの発現は低下し、フィブリン沈着が進行していた。そのためtPA発現を亢進する低化合物、刺激を同定することが新規治療に結び付くことが判明した。線溶系の働きを制御するTAFIは、eCRSの鼻腔洗浄液中で有意に高値であり、特に気管支喘息を合併する患者で高かった． TAFIは肝臓でしか産生されないので、eCRSは、局所的な疾患ではなく全身性疾患における局所表現の可能性もあると考えた。eCRSにおける鼻腔NOは低く、NOS2反復配列の回数が少ないほど鼻茸における NOS2遺伝子発現量が増加していた．eCRS鼻茸では、CST-1とALOX-15発現亢進が亢進し、好酸球浸潤に関与していた。辛夷清肺湯中の黄芩の代謝物、バイカリンによって上皮からのIL-33放出を抑えるとともに、肥満細胞からのIL-5とIL-13産生を抑制し、Type２炎症を抑制することが判明した。

結論

重症度分類を作成したことは、術後の患者予後に高く貢献している。しかし経口ステロイド中止が、重要な課題であった。またこれまでの治療の中では、経口ステロイド以外、有用な保存的治療はなかった。鼻科手術ハンズオンセミナー、鼻手術ウエブ講義は好評で、今後も継続する意義があると思われる。より一層、医師・コメディカルのために本研究班のホームページの充実を図る。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 202011014C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 好酸球性副鼻腔炎鼻茸では、多価不飽和脂肪酸を代謝する15-LOXの遺伝子ALOX-15が高発現をし、炎症の遷延化に関与していた。辛夷清肺湯に含まれる黄芩の代謝物、バイカリンによって上皮からのIL-33産生を抑えるとともに、肥満細胞からのIL-5およびIL-13産生を抑制していた。好酸球性副鼻腔炎では、凝固系が亢進し線溶系が抑制されており、tPA活性化が治療に繋がる可能性があった。
• 臨床的観点からの成果: 手術症例の予後を検討すると、JESREC分類・重症度分類を作成した時に比べ、治療成績は有意に良好であった。それは重症度分類により術後の治療法が変化したためであり、経口ステロイドの中止タイミングが今後の問題であった。マクロライド少量長期療法、鼻噴霧用ステロイド、抗ロイコトリエン薬の術前投与は、鼻茸縮小に無効であった。
• ガイドライン等の開発: 好酸球性副鼻腔炎の診療ガイドラインは作成中であり、まもなく発刊できる。好酸球性副鼻腔炎は喘息と合併しやすいので、喘息予防・管理ガイドライン、咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019に好酸球性副鼻腔炎の症状、診断、重症度分類を記載した。鼻アレルギー診療ガイドライン2020において好酸球性副鼻腔炎の症状、診断、重症度分類を記載した。
• その他行政的観点からの成果: 日本耳鼻咽喉科学会・日本鼻科学会において3年間鼻手術ハンズオンセミナーを開催した。日本鼻科学会では、好酸球性副鼻腔炎に関する市民公開講座を3年間行った。鼻手術ウエブ講義を令和2年11月から第3金曜日19時から月1回配信し、全国の耳鼻咽喉科医に啓蒙している。本研究班のホームに慢性副鼻腔炎と好酸球性副鼻腔炎の講義、医師向けおよびコメディカル向け動画（30分）を掲載した。
• その他のインパクト: 第121回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会において、宿題報告「好酸球性副鼻腔炎の病態解明と新たな治療戦略」を行い、全国の耳鼻咽喉科医を啓蒙した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 68件
• 原著論文（英文等）: 66件
• その他論文(和文): 14件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

特許

• 特許の名称: 慢性副鼻腔炎の患者を分類するためのデータの取得方法、およびその利用.
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 2020-169189 ; 発明者名: 藤枝重治、木戸口正典、小山佳祐、野口恵美子、森井航 ; 出願年月日: 20201006 ; 国内外の別: 国内

• 特許の名称: 医薬組成物
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: JP2020/035438 ; 発明者名: 藤枝重治、高林哲司、吉田加奈子 ; 出願年月日: 20200918 ; 国内外の別: 国外

• 特許の名称: 慢性副鼻腔炎の予防剤または治療剤、およびこれらをせいぞうするためのスタチンの使用
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特願2019-101552 ; 発明者名: 坂下雅文、高林哲司、藤枝重治 ; 出願年月日: 20190530 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Koichiro Asano,Shigeharu Ueki, Mayumi Tamari,et al.; Adult-onset eosinophilic airway diseases; Allergy , 75 (12) , 3087-3099 (2020); DOI: 10.1111/all.14620
• 原著論文2: Hiroyuki Nagase a, Shigeharu Ueki b , Shigeharu Fujieda; The roles of IL-5 and anti-IL-5 treatment in eosinophilic diseases: Asthma, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, and eosinophilic chronic rhinosinusitis; Allergology International , 69 (2) , 178-186 (2020); 10.1016/j.alit.2020.02.002
• 原著論文3: Oka A, Ninomiya T, Fujiwara T, et al.; Serum IgG4 as a biomarker reflecting pathophysiology and post-operative recurrence in chronic rhinosinusitis; Allergol Int , 69 (3) , 417-423 (2020); 10.1016/j.alit.2019.12.004
• 原著論文4: Kidoguchi M, Yoshida K, Noguchi E,et al.; Association between the NOS2 pentanucleotide repeat polymorphism and risk of postoperative recurrence of chronic rhinosinusitis with nasal polyps in a Japanese population; Allergol Int , 69 (4) , 619-621 (2020); 10.1016/j.alit.2020.04.005.
• 原著論文5: T.Takabayashi, D.Asaka, Y.Okamoto,et al.; A Phase II, Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Study of Benralizumab, a Humanized Anti-IL-5R Alpha Monoclonal Antibody, in Patients With Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis.; American journal of rhinology & allergy , 35 (6) , 861-870 (2021)
• 原著論文6: S.Fujieda, S.Matsune, S.Takeno,et al.; Dupilumab efficacy in chronic rhinosinusitis with nasal polyps from SINUS-52 is unaffected by eosinophilic status.; Allergy , 77 (1) , 186-196 (2022)
• 原著論文7: Desrosiers M, Mannent LP, Amin N,et al.; Dupilumab reduces systemic corticosteroid use and sinonasal surgery rate in CRSwNP.; Rhinology , 56 (3) , 301-311 (2021)
• 原著論文8: Imoto Y, Ueki S, Kato Y, et al.; Elevated Serum Leptin Levels in Patients With Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis.; Front in Pharmacology , 12 , 793607- (2022)
• 原著論文9: Kidoguchi M, Morii W, Noguchi E,et al.; HLA-DPB1*05:01 genotype is associated with poor response to sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis Allergy; Allergy (2022); Doi: 10.1111/all.15254
• 原著論文10: Y.Kato, T.Morikawa, E.Kato,et al.; Involvement of Activation of Mast Cells via IgE Signaling and Epithelial Cell-Derived Cytokines in the Pathogenesis of Pollen Food Allergy Syndrome in a Murine Model; The Journal of immunology , 206 (12) , 2791-2802 (2021)
• 原著論文11: T.Takabayashi, K.Yoshida, Y.Imoto, et al.; Regulation of the Expression of SARS-CoV-2 Receptor Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Nasal Mucosa.; American journal of rhinology & allergy , 36 (1) , 115-122 (2022)
• 原著論文12: S.Fujieda, S.Matsune, S.Takeno,et al.; The Effect of Dupilumab on Intractable Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps in Japan.; The Laryngoscope , 131 (6) , 1770-1777 (2021)
• 原著論文13: H.Mukae, T.Kaneko, Y.Obase,et al.; The Japanese respiratory society guidelines for the management of cough and sputum (digest edition).; Respiratory Investigation , 59 (3) , 270-290 (2021)

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: 2022-06-10

収支報告書

• 文献番号: 202011014Z
• 報告年月日: 2021年12月23日

収入

• (1)補助金交付額: 4,446,000円
• (2)補助金確定額: 4,446,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	213,093円
		人件費・謝金	2,097,151円
		旅費	322,380円
		その他	787,376円
	間接経費		1,026,000円
	合計		4,446,000円

備考

• 備考: -

公開日・更新日

• 公開日: 2021-12-23
• 更新日: -