薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝子多型に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200735002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝子多型に関する研究
• 課題番号: H17-医薬-一般-002
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 千葉 寛(千葉大学大学院薬学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 鹿庭なほ子(国立医薬品食品衛生研究所薬品部第三室)
• 越前宏俊(明治薬科大学薬学部)
• 家入一郎(九州大学大学院薬学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ総合研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 8,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は日本人と白人種の肝組織パネル、薬物動態や薬効発現に関するフェノタイプが明らかな患者DNA試料等を用いて、薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝要因を明らかにしていくことである。

研究方法

ワルファリン感受性の人種差については、ワルファリン異性体の経口遊離形クリアランスが測定されている白人および日本人患者検体を用いた。UGTについては、ヒト肝組織を用いて、プロモーター領域や3’UTR領域の変異解析を行った。トランスポーターについては、塩酸イリノテカンを服用中に重篤な血液障害を認めた患者のSLCO1B1遺伝子およびUGT1A1遺伝子多型の解析を行った。CYPについては、白人及び日本人肝検体を用いてCYP1A2活性の人種差とepigeneticsの関与についての検討を行った。

結果と考察

１）ワルファリンの光学異性体特異的および部位特異的な代謝クリアランスの個人間変動はCYP2C9の多型によらず有意な相関を示すことから、これらの代謝に関わるCYP分子種（CYP2C9とCYP1A2）の活性調節機構に共通の因子が関与していることが示唆された。２）UGT1A9 *22はUGT1A9mRNAの発現量を増加させる可能性が示唆された。３）SLCO1B1*15変異のホモ接合体はイリノテカンとSN-38の肝取り込みが低下させ重篤な副作用の原因となる可能性がある。４）CYP1A2遺伝子転写開始点近傍に存在するGC-box内に存在するCpG配列のメチル化はCYP1A2遺伝子発現の調節に重要な役割を担っている。

結論

１）ワルファリンの光学異性体の代謝を支配する共通要因を明らかにすることはワルファリン感受性の人種差や個人差を解明する上で有用である。２）UGT1A9*22がUGT1A9の人種差や個人差の要因になっているか否かを今後検討する必要がある。３）塩酸イリノテカンの適正使用のためには、SLCO1B1*15の事前の診断が望まれる。４）CYP1A2遺伝子の発現にはGC-box内に存在するCpG配列のメチル化が関わっており、今後人種や個人差との関係で検討する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-14
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200735002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝子多型に関する研究
• 課題番号: H17-医薬-一般-002
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 千葉 寛(千葉大学大学院薬学研究院)

研究分担者(所属機関)

• 鹿庭なほ子(国立医薬品食品衛生研究所薬品部第三室)
• 越前宏俊(明治薬科大学薬学部)
• 家入一郎(九州大学大学院薬学研究院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ総合研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は、薬効及び副作用発現の人種差に関わる遺伝要因を明らかにしていくことである。具体的には、１）ワルファリン感受性の人種差と遺伝子多型（越前）、２）グルクロン酸転位酵素（UGT）分子種の遺伝子多型の解析（鹿庭）、３）トランスポーターの多型と薬効・副作用発現の人種差（家入）、４）CYP等の薬物動態関連遺伝子多型の解析（千葉）を行った。

研究方法

１）白人種と日本人を対象にCYP2C9、VKORC1、PGC1α、HNF4αなどの多型との関係を検討した。２）白人種、黒人種、日本人健常人から得た血液試料、同意を得た患者血液試料及びヒト肝試料を用いて検討を行った。３）白人種、黒人種、日本人健常人から得た血液試料、同意を得た患者血液試料を用いて検討を行った。４）白人種及び日本人肝試料を用いて検討を行った。

結果と考察

1-1）アジア人のワルファリン投与量が白人の平均値と比較して約50%低いのはVKORC1の遺伝多型が原因であると考えられた。1-2）ワルファリンの光学異性体の代謝の活性調節機構には共通の因子が関与している。2-1）日本人においてUGT1A1の活性が低下する原因多型として、*28以外に*6も考慮にいれる必要がある。2-2) UGT1A9 *22はUGT1A9mRNAの発現量を増加させる可能性がある。3-1) OCTsの408Met>Val (1222A>G) 多型は肝でのmRNA発現量を低下させることから、メトホルミンの効果を減弱させる可能性がある。3-2) SLCO1B1*15変異のホモ接合型はイリノテカンとSN-38の肝取り込みを低下させ重篤な副作用の原因となる可能性がある。４）CYP1A2遺伝子転写開始点近傍に存在するGC-box内に存在するCpG配列のメチル化はCYP1A2遺伝子発現の調節に重要な役割を担っている。

結論

１）ワルファリン感受性の人種差はVKORC1の遺伝多型が原因である。２）ワルファリン光学異性体の代謝を支配する共通要因を明らかにすることはワルファリン感受性の人種差を解明する上で重要である。３）UGT1A9*22がUGT1A9の人種差や個人差の要因になっているか否かを今後検討する必要がある。４）OCTsの408Met>Val (1222A>G)はメトホルミンのnon-responderの原因である可能性がある。５）塩酸イリノテカンの適正使用のためには、SLCO1B1*15の事前の診断が望まれる。６）CYP1A2遺伝子の発現にはGC-box内に存在するCpG配列のメチル化が関わっており、今後人種や個人差との関係で検討する必要がある。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-14
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200735002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: １）アジア人のワルファリン投与量（約3.0mg/日）が白人の平均値(約5.0mg/日)と比較して約50%低いのは、主要なワルファリン作用蛋白であるVKORC1の遺伝多型が原因であることを明らかにした。; ２）SLCO1B1*15変異のホモ接合型は塩酸イリノテカンとSN-38の体内動態に大きく影響し、肝取り込みが低下することにより生じる体内蓄積が重篤な副作用の原因となることを明らかにした。
• 臨床的観点からの成果: 1)今回の結果を含めた一連の研究成果により、米国のワルファリン添付文書において同薬物の臨床効果と毒性の個人間変動にCYP2C9およびVKORC1の遺伝多型が関係するとの言及が追記され、日本においても検討の段階に入っている。; 2)日本人の場合、SLCO1B1*15変異のホモ接合型の頻度は0.8%と低いが、塩酸イリノテカンの適正使用のためには、事前の遺伝子診断が望まれることを初めて示唆した。
• ガイドライン等の開発: 具体的に取り上げられたことはないが、今回の結果を含めた一連の研究成果により、米国のワルファリン添付文書において同薬物の臨床効果と毒性の個人間変動にCYP2C9およびVKORC1の遺伝多型が関係するとの言及が追記され、日本においても検討の段階に入っている。
• その他行政的観点からの成果: 今回の研究により、多数のトランスポーターや作用発現に関係する遺伝子の多型と薬効発現や副作用発現との関係の基礎的および臨床的治験が集積され、今後の行政に生かされるものと考えている。
• その他のインパクト: ieiriらにより２報の英文総説が研究成果として発表され、越前らによりよって書籍の章として研究成果の一部が記述された。前者は世界中の研究者が読む総説誌であり、大きなインパクトがあったと考えている。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 26件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 7件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Takahashi et al.; Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans.; Pharmacogenet Genomics , 16 , 101-110 (2006)
• 原著論文2: Kameyama et al.; Functional characterization of SLCO1B1 (OATP-C) variants, SLCO1B1*5, SLCO1B1*15 and SLCO1B1*15+C1007G, by using transient expression systems of HeLa and HEK293 cells.; Pharmacogenet Genomics , 15 , 513-522 (2005)
• 原著論文3: Kawashima et al.; Involvement of hepatocyte nuclear factor 4{alpha} in the different expression level between CYP2C9 and CYP2C19 in the human liver.; Drug Metab Dispos , 34 , 1012-1018 (2006)
• 原著論文4: Shimizu et al.; Autoinduction of MKC-963 metabolism in healthy volunteers and its retrospective evaluation using primary human hepatocytes and cDNA-expressed enzymes.; Drug Metab Dispos , 34 , 950-954 (2006)
• 原著論文5: Ieiri I et al.; Genetic pollymorphisms of drug transporters: pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences in pharmacotherapy; Expert Opinion Drug Metab Toxicol , 2 , 651-674 (2006)
• 原著論文6: Takane H et al; Pharmacogenetic deteriminants of variability in lipid-lowering response to pravastatin therapy; J. Hum Genet , 51 , 822-826 (2006)
• 原著論文7: Maeda K et al; Effects of organic anion transporting polypeptide 1B1 on pharmacokinetics of pravastatin, valsartan, and temocapril; Clin. Pharmacol Ther , 79 , 427-439 (2006)
• 原著論文8: Shikata E et al.; Multiple gene polymorphisms and warfarin sensitivity; Eur J Clin Pharmacol , 62 , 881-883 (2006)
• 原著論文9: Shikata E et al; Human organic cation transporters (OCT1 and OCT2) gene polymorphisms and therapeutic effects of metformin; J Hum Genet , 52 , 117-122 (2007)
• 原著論文10: Aueviriyavit,S. et al,; Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha and 4 alpha are Factors Involved in Interindividual Variability in the Expression of UGT1A6 and UGT1A9 but not UGT1A1, UGT1A3 and UGT1A4 mRNA in Human Livers; Drug Metab Pharmacokinet , 22 , 391-398 (2007)
• 原著論文11: Furihata,T. et al, ; Hepatocyte nuclear factor 1 alpha is a factor responsible for the interindividual variation of OATP1B1 mRNA levels in adult Japanese livers; Pharm Res , 24 , 2327-2332 (2007)
• 原著論文12: Iwazaki N et al.; Involvement of Hepatocyte Nuclear Factor 4alpha in Transcriptional Regulation of the Human Pregnane X Receptor Gene in the human Liver; Drug Metab Phamacokinet , 23 , 59-66 (2008)
• 原著論文13: Takane H. et al.; Severe toxicities after irinotecan-based chemothpy in a patient with lung cancer:a homozygote for the SLCO1B1*15 allele; Ther Drug Monit , 29 , 666-668 (2007)
• 原著論文14: Ieiri I. et al.; SLCO1B1(OATP1B1,an uptake transporter)and ABCG2(BCRP,an efflux transporter)variant alleles and pharmacokinetics of pitavastatin in healthy volunteers; Clin Pharmacol Ther , 82 , 541-547 (2007)
• 原著論文15: Shikata E. et al.; Human organic cation transporter(OCT1 and OCT2)gene polymorphims and therapeutic effects of metformin; J Hum Genet , 52 , 117-122 (2007)
• 原著論文16: Ieiri I.et al.; Genetic polymorphisms of drug transporters:pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences in pharmacotherapy; Expert Opinion Drug Metab Toxicol , 2 , 651-674 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-30
• 更新日: -