文献情報
文献番号
200731060A
報告書区分
総括
研究課題名
骨髄異形成症候群に対する病態解明・治療法の開発に関する研究
課題番号
H19-難治-一般-008
研究年度
平成19(2007)年度
研究代表者(所属機関)
三谷 絹子(獨協医科大学内科学（血液）)
研究分担者(所属機関)
- 内山 卓(京都大学大学院医学研究科血液・腫瘍内科学)
- 直江 知樹(名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座血液・腫瘍内科学)
- 大屋敷一馬(東京医科大学第一内科)
- 泉二登志子(東京女子医科大学血液内科)
- 稲葉 俊哉(広島大学原爆放射線医科学研究所がん分子病態研究分野)
- 小川 誠司(東京大学大学院医学研究科21世紀COE)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
研究開始年度
平成19(2007)年度
研究終了予定年度
平成21(2009)年度
研究費
29,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
骨髄異形成症候群(以下MDS)は予後不良の難治性造血障害である。MDSの新規分子標的療法の開発を目的として分子病態研究を行った。
研究方法
(1) ゲノム異常・miRNA発現異常・リン酸化蛋白発現異常の網羅的探索：高密度SNPアレイ・定量PCR法・二次元展開リン酸化蛋白の同定を実施した。
(2) 変異遺伝子・分子の機能解析： β-cateninの翻訳後修飾を免疫染色により検討するとともに、7q-の責任遺伝子Samd9LとMikiの機能を発生工学的に解析した。
(3) 変異遺伝子の臨床的意義の検討：多系統の異形成を伴うAML （AML/MLD）例の多数の遺伝子変異解析とMDS例のJAK2遺伝子変異解析を行った。
(2) 変異遺伝子・分子の機能解析： β-cateninの翻訳後修飾を免疫染色により検討するとともに、7q-の責任遺伝子Samd9LとMikiの機能を発生工学的に解析した。
(3) 変異遺伝子の臨床的意義の検討：多系統の異形成を伴うAML （AML/MLD）例の多数の遺伝子変異解析とMDS例のJAK2遺伝子変異解析を行った。
結果と考察
(1) ゲノム異常・miRNA発現異常・リン酸化蛋白発現異常の網羅的探索：高密度SNPアレイを用いて多数のコピー数異常を伴わないアレルのホモ接合(UPD)をマップするとともに、11qUPDの責任遺伝子mds3を同定した。また、miRNA発現解析の結果、RUNX1蛋白の翻訳を負に制御するmiR-9の発現が一部の症例で亢進していることを明らかにした。さらに、MDS/AMLのCD34陽性細胞に発現しているリン酸化蛋白の同定が進められた。
(2) 変異遺伝子・分子の機能解析：MDS骨髄細胞ではβ-cateninが核に蓄積しているが、これはFLT３によるチロシンリン酸化の結果である可能性が示唆された。一方、7q-の責任遺伝子Samd9Lのノックアウトマウスは4070Aレトロウイルスの感染により高率にAMLを発症した。Mikiのキメラノックアウトマウスの骨髄細胞にはMDSと同様の核の形態異常・分離異常が観察された。
(3) 変異遺伝子の臨床的意義の検討： AML/MLDでは複雑核型＋TP53遺伝子変異陽性例でMDSの先行例が多く、NPM1遺伝子変異はde novo例の特徴であることが明らかにされた。また、JAK2遺伝子変異はMDSでは稀であるが、骨髄線維化に関連して出現することが報告された。
(2) 変異遺伝子・分子の機能解析：MDS骨髄細胞ではβ-cateninが核に蓄積しているが、これはFLT３によるチロシンリン酸化の結果である可能性が示唆された。一方、7q-の責任遺伝子Samd9Lのノックアウトマウスは4070Aレトロウイルスの感染により高率にAMLを発症した。Mikiのキメラノックアウトマウスの骨髄細胞にはMDSと同様の核の形態異常・分離異常が観察された。
(3) 変異遺伝子の臨床的意義の検討： AML/MLDでは複雑核型＋TP53遺伝子変異陽性例でMDSの先行例が多く、NPM1遺伝子変異はde novo例の特徴であることが明らかにされた。また、JAK2遺伝子変異はMDSでは稀であるが、骨髄線維化に関連して出現することが報告された。
結論
MDSの病型分類、予後予測、治療層別化に有用な遺伝子・分子マーカーが同定された。また、これらの異常遺伝子・分子の機能解析の結果は、新規薬剤の開発を目指した低分子化合物のスクリーニングの指標となる。MDSの病態研究の基盤整備を目的として、検体集積事業を展開している。
公開日・更新日
公開日
2008-04-02
更新日
-