アミロイドーシスの画期的診断・治療法に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200731045A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アミロイドーシスの画期的診断・治療法に関する研究
• 課題番号: H17-難治-一般-046
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 池田 修一(信州大学医学部内科学（脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）)

研究分担者(所属機関)

• 安東　由喜雄(熊本大学医学薬学研究部病態情報解析学講座)
• 石原　得博(山口大学医学系研究科情報解析医学系学域病理形態分野)
• 金子　清俊(東京医科大学医学部神経生理学講座)
• 樋口　京一(信州大学大学院医学系研究科加齢生物学分野)
• 松田　正之(信州大学医学部内科学講座)
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科神経内科)
• 中野　正明(新潟大学医学部保健学科臨床生体情報学講座)
• 山田　正仁(金沢大学大学院医学系研究科脳病態医学講座脳老化・神経病態学)
• 宇根　有美(麻布大学獣医学部病理学研究科)
• 松田　博史(埼玉医科大学国際医療センター核医学)
• 満屋　裕明(熊本大学大学院医学薬学研究部血液内科学)
• 亀谷　富由樹(東京都精神医学総合研究所分子神経生物)
• 山田　学(動物衛生研究所ウイルス病研究チーム)
• 松井　高峯(帯広畜産大学獣医学科病態獣医学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 18,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性アミロイドーシスの診断と治療法を画期的に前進させるため、以下の研究を行った。

研究方法

アミロイドにより特異的に結合する核種として99m Tc-aprotininを生成してアミロイドーシスのRI診断法を検討した。アミロイドーシスの伝播に関する研究の一環としてAAアミロイドーシスに罹患した高齢牛の腎臓からアミロイド細線維を分離・精製して、複数の炎症刺激を加えたマウスまたは飛節潰瘍を有するウサギに投与した。
アミロイドーシスの治療関してはALにおいてはBJP吸着療法の有用性を、関節リウマチに併発したAAではTNF-αを標的とした生物学的製剤の治療効果を検討した。わが国で認知度の低いアミロイドーシス関連疾患として、家族性地中海熱と老人性全身性アミロイドーシスの検索をアンケート調査で行った。

結果と考察

高齢牛の腎臓から精製されたアミロイド細腺維の投与を受けた両動物にAAアミロイドーシスが高率に誘発された。また飼育チーターが高率に本疾患により死亡する機序として、罹患動物の糞便中へ排泄されるAAアミロイド細線維を他の個体が摂取する結果、その個体にAAアミロイドーシスが発生していることが考えられた。関節リウマチに併発したAAにおいてTNF-αが有効な患者では胃粘膜生検組織上のアミロイドが消退していくことが示された。FAP患者の若年発症群と高齢発症群の病態の差違が示され、高齢者では心障害が目立つことが特徴であった。また眼病変の進行抑制に網膜の光凝固が有効なことが報告された。アンケート調査で全国から得られた家族性地中海熱疑い例は60名であり、年齢分布では30歳以上の成人例が相対的に高いことが本邦の特徴であった。また老人性全身性アミロイドーシスが60歳代から発症していること、心不全症状に加えて手根管症候群、脳塞栓などの症状で発病する例があることがわかった。

結論

全身性アミロイドーシスにおいては薬物治療の進歩により、病態の明瞭な改善が示された。今後は認知度の低い全身性アミロイドーシスの診断・治療法の開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-08
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731045B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アミロイドーシスの画期的診断・治療法に関する研究
• 課題番号: H17-難治-一般-046
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 池田 修一(信州大学医学部内科学（脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）)

研究分担者(所属機関)

• 安東　由喜雄(熊本大学医学薬学研究部病態情報解析学講座)
• 石原　得博(山口大学医学系研究科情報解析医学系学域病理形態分野)
• 金子　清俊(東京医科大学医学部神経生理学講座)
• 樋口　京一(信州大学大学院医学系研究科加齢生物学分野)
• 松田　正之(信州大学医学部内科学（脳神経内科、リウマチ・膠原病内科） )
• 祖父江　元(名古屋大学大学院医学系研究科神経内科)
• 中野　正明(新潟大学医学部保健学科臨床生体情報学講座)
• 山田　正仁(金沢大学大学院医学系研究科脳病態医学講座脳老化・神経病態学)
• 宇根　有美(麻布大学獣医学部病理学研究科)
• 松田　博史(埼玉医科大学国際医療センター核医学)
• 亀谷　富由樹(東京都精神医学総合研究所分子神経生物)
• 山田　学(動物衛生研究所ウイルス研究チーム)
• 松井　高峯(帯広畜産大学獣医学科病態獣医学講座)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

全身性アミロイドーシスの診断と治療法を画期的に前進させるため、以下の研究を行った。

研究方法

アミロイドにより特異的に結合する核種として99mTc-aprotininを生成してアミロイドーシスのRI診断法を検討した。アミロイドーシスの伝播に関する研究の一環としてAAアミロイドーシスに罹患した高齢牛の腎臓からアミロイド細線維を分離・精製して、複数の炎症刺激を加えたマウスまたは飛節潰瘍を有するウサギに投与した。AL、AAアミロイドーシス、ならびにFAP患者に対する現行治療法の治療効果を客観的に判定した。

結果と考察

99mTc-aprotininにより家族性アミロイドーシス患者２名の心病変が明瞭に描出された。高齢牛の腎臓から抽出したアミロイド細線維を投与したマウスまたは飛節潰瘍を有するウサギにおいては高率にAAアミロイドーシスが誘発された。また飼育チーターが高頻度に本疾患により死亡する機序として、罹患動物の糞便中へ排泄されるAAアミロイド細線維を他の個体が摂取する結果、その個体にAAアミロイドーシスが発生していることが考えられた。アミロイドーシスの治療に関してはALにおいてはVAD２クール＋メルファラン大量静注＋自己末梢血幹細胞移植による化学療法が圧倒的に血液学的寛解率が高いこと、慢性関節リウマチに併発したAAではTNF-αを標的とした生物学的製剤が有効な患者では胃粘膜生検組織上のアミロイドが消退していくことが示された。同様に肝移植を受けて10年以上経過したFAP患者では、末梢神経伝導速度の悪化はなく、腹壁脂肪の吸引生検組織上におけるアミロイド沈着が高度に減少していることが判明した。わが国で認知度の低いアミロイドーシス関連疾患として、家族性地中海熱と老人性全身性アミロイドーシスの検索を行った。アンケート調査で全国から得られた家族性地中海熱疑い例は60名であり、年齢分布では30歳以上の成人例が相対的に高いことが本邦の特徴であった。また老人性全身性アミロイドーシスが60歳代から発症していること、心不全症状に加えて手根管症候群、脳塞栓などの症状で発病する例があることがわかった。

結論

全身性アミロイドーシスにおいてはアミロイド前駆蛋白の産生を抑制する治療により、患者体内の沈着アミロイドが消退していく。認知度の低い全身性アミロイドーシスの診断・治療法の開発が必要である。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731045C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: アミロイドーシスの伝播に関する研究としてAAアミロイドーシスに罹患した高齢牛の腎臓からアミロイド細線維を分離・精製して、炎症刺激を加えたマウスまたは飛節潰瘍を有するウサギに投与したところ、AAアミロイドーシスが誘発された。飼育チーターが高率に本疾患により死亡する機序として、罹患動物の糞便中へ排泄されるAAアミロイド細線維を他の個体が摂取してAAアミロイドーシスが発生していることが考えられた。
• 臨床的観点からの成果: アミロイドーシスの治療に関してはALにおいてはVAD２クール＋メルファラン大量静注＋自己末梢血幹細胞移植による化学療法が圧倒的に血液学的寛解率が高いこと、慢性関節リウマチに併発したAAではTNF-αを標的とした生物学的製剤が有効な患者では胃粘膜生検組織上のアミロイドが消退していくことが示された。同様に肝移植を受けて10年以上経過したFAP患者では、末梢神経伝導速度の悪化がなく、また腹壁脂肪組織におけるアミロイド沈着が減少していくことが判明した。
• ガイドライン等の開発: わが国で認知度の低いアミロイドーシス関連疾患の中で、家族性地中海熱に関して診断ガイドラインを同封したアンケート調査を行い、全国から本疾患疑い例60名の臨床データーが得られた。
• その他行政的観点からの成果: 特になし。
• その他のインパクト: 信濃毎日新聞平成１９年１０月６日付：肝移植を受けたFAP患者が１０年後も末梢神経機能が保たれることの信州大学の研究結果を掲載。; 信濃毎日新聞平成１９年１０月１１日付：原発性全身性ALアミロイドーシスに罹患した米国人男性が信州大学病院で自己末梢血幹細胞移植を併用した化学療法を受けて、軽快退院した様子を掲載。

発表件数

• 原著論文（和文）: 15件
• 原著論文（英文等）: 128件
• その他論文(和文): 106件
• その他論文(英文等): 22件
• 学会発表(国内学会): 190件
• 学会発表(国際学会等): 68件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yamano M, Azuma A, Yazaki M, et al.; Early cardiac involvement senil systemic amyloidosis: a case report.; Amyloid , 15 , 54-59 (2008)
• 原著論文2: Machida K, Tojo K, Naito K, et al.; Cortical petechial hemorrhage subarachnoid hemorrhage and corticosteroid-responsive leukoencephalopathy in a patient with cerebral amyloid angiopathy. ; Amyloid , 15 , 60-64 (2008)
• 原著論文3: Yazaki M, Mitsuhashi S, Tokuda T, et al.; Progressive wild-type transthyretin deposition after liver transplantation preferentially occurs onto myocardium in FAP patients.; Am J Transplant , 7 , 235-242 (2007)
• 原著論文4: Takei Y, Gono T, Yazaki M, et al.; Transthyretin-derived amyloid deposition on gastric mucosa in domino recipients of familial amyloid polyneuropathy liver.; Liver Transplant , 13 , 215-218 (2007)
• 原著論文5: Tokuda T, Takei Y, Takayama B, et al.; Severe amyloid deposition in mammary glands of familial amyloid polyneuropathy. ; Amyloid , 14 , 249-253 (2007)
• 原著論文6: Liu Y, Cui D, Hoshii Y, et al.; Induction of murine AA amyloidosis by various homogeneous amyloid fibrils and amyloid-like synthetic peptides.; Scand J Immunol , 66 , 495-500 (2007)
• 原著論文7: Kiyama M, Hoshii Y, Cui D, et al.; Immunohistochemical and Immunochemical study of amyloid in liver affected by systemic Aλ amyloidosis with antibodies against three different regions of immunoglobulin λ light chain.; Pathol Int , 57 , 343-350 (2007)
• 原著論文8: Gono T, Yazaki M, Fushimi T, et al.; AH amyloidosis associated with lymphoplasmacytic lymphoma secreting a monoclonal gamma heavy chain carrying an unusual truncated D segment. ; Am J kidney Dis , 47 , 908-914 (2006)
• 原著論文9: Oguchi K, Takei Y, Ikeda S; Value of renal biopsy in the prognosis of liver transplantation in familial amyloid polyneuropathy ATTR Val30Met patients.; Amyloid , 13 , 99-107 (2006)
• 原著論文10: Tojo K, Sekijima Y, Jeffery W.Kelly, et al.; Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for amyloidogenesis.; Neurosci Res , 56 , 441-449 (2006)
• 原著論文11: Sato T, Ando Y, Susuki S, et al. ; Chromium (III) ion and thyroxine cooperate to stabilize the transthyretin tetramer and suppress in vitro amyloid fibril formation.; FEBS lett , 580 , 491-496 (2006)
• 原著論文12: Goto T, Yamashita T, Ueda M, et al.; Iatrogenic amyloid neuropathy in a Japanese patient after sequential liver transplantation.; Am J Transplant , 6 , 2512-2515 (2006)
• 原著論文13: Tojo K, Tokuda T, Hoshii Y, et al.; Unexpectedly high incidence of visceral AA-amyloidosis in slaughtered cattle in Japan. ; Amyloid , 12 , 103-108 (2005)
• 原著論文14: Shimojima Y, Matsuda M, Gono T, et al.; Correlation between serum levels of free light chain and phenotype of plasma cells in bone marrow in primary AL amyloidosis. ; Amyloid , 12 , 33-40 (2005)
• 原著論文15: Fushimi T, Takahashi Y, Kashima Y, et al; Severe protein losing enteropathy with intractable diarrhea due to systemic AA amyloidosis successfully treated with corticosteroid and octreotide.; Amyloid , 12 , 48-53 (2005)
• 原著論文16: Mitsuhashi S, Yazaki M, Tokuda T, et al.; Biochemical characteristics of variant transthyretins causing hereditary leptomeningeal amyloidosis.; Amyloid , 12 , 216-225 (2005)
• 原著論文17: Takei Y, Ikeda S, Ikegami T, et al.; Ten years of experience with liver transplantation for familial amyloid polyneuropathy in Japan: outcomes of living donor liver transplantations.; Intern Med , 44 , 1151-1156 (2005)
• 原著論文18: Nakamura A, Yazaki M, Tokuda T, et al.; A Japanese patient with familial Mediterranean fever associated with compound heterozygosity for pyrin variant E148Q/M694I. ; Intern Med , 44 , 261-265 (2005)
• 原著論文19: Matsuda M, Yamada T, Gono T, et al.; Serum levels of free light chain before and after chemotherapy in primary systemic AL amyloidosis.; Intern Med , 44 , 428-433 (2005)
• 原著論文20: Nakamura M, Yamashita T, Ueda M, et al. ; Neuroradiologic and clinicopathologic features of oculoleptomeningeal type amyloidosis. ; Neurology , 65 , 1051-1056 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -