新規腎障害分子ＵＳＡＧ－１を標的とした腎不全回復療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200731042A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 新規腎障害分子ＵＳＡＧ－１を標的とした腎不全回復療法の開発
• 課題番号: H17-難治-一般-043
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳田 素子(京都大学大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 北　徹(京都大学大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 24,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、腎臓病に薬理量のBMP-7 (Bone Morphogenetic Protein-7)を投与すると腎障害が回復することが報告された。これは腎不全からの回復という点で画期的だが、他臓器における副作用が問題である。申請者は新規腎臓特異的BMPアンタゴニストであるUSAG-1を発見し、「USAG-1は腎臓においてBMP-7の腎障害修復作用を負に調節する因子であり、USAG-1を標的とした治療法には腎不全治療薬としての可能性がある」という仮説を立てた。本研究課題では、USAG-1を標的にした新しい腎不全治療薬の開発を目的とする。

研究方法

（１）　USAG-1遺伝子改変マウスを用いた生体内の機能解析
USAG-1遺伝子欠損マウスおよび強発現マウスを作成し、腎障害におけるUSAG-1の役割を明らかにすることで前述の仮説を検証し、USAG-1を標的とした治療戦略の妥当性を検証する。
（２）　USAG-1の発現制御機構の解明
USAG-1の発現抑制剤には腎障害治療薬としての可能性があることから、USAG-1の発現制御機構の解明は重要である。USAG-1/LacZノックインマウスを作成し、腎障害モデルにおける発現検討を行なうとともに、初代尿細管細胞を用いてUSAG-1発現制御機構を検証する。
（３）　USAG-1中和抗体などUSAG-1を標的とした治療法の可能性を探る

結果と考察

申請者らはUSAG-1遺伝子欠損マウスが尿細管障害、糸球体障害に抵抗性であり、その腎障害抵抗性はBMP-7の中和抗体でキャンセルされることを明らかにした。以上の結果から、USAG-1がBMP-7の腎修復機能の中心的抑制因子と考えられ、USAG-1を標的とした治療戦略には腎不全治療薬としての可能性があるだけではなく、USAG-1の発現が腎臓特異的であるため、副作用が少ないとことが予想される。
USAG-1発現解析では、USAG-1が遠位曲尿細管でBMP-7と共存すること、その発現が腎予後と相関することを見いだした。さらに申請者らはUSAG-1の発現誘導因子および発現抑制因子を複数同定しており、USAG-1の発現抑制剤開発に結びつく知見と考えられる。

結論

以上の結果から、USAG-1を標的とした治療法には腎不全治療法としての可能性がある。腎生検サンプルにおけるUSAG-1発現は腎予後マーカーとしても有用である。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731042B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 新規腎障害分子ＵＳＡＧ－１を標的とした腎不全回復療法の開発
• 課題番号: H17-難治-一般-043
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 柳田 素子(京都大学大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 北　徹(京都大学大学院医学研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年、腎臓病に薬理量のBMP-7 (Bone Morphogenetic Protein-7)を投与すると腎障害が回復することが報告された。これは腎不全からの回復という点で画期的だが、他臓器における副作用が問題である。申請者は新規腎臓特異的BMPアンタゴニストであるUSAG-1を発見し、「USAG-1は腎臓においてBMP-7の腎障害修復作用を負に調節する因子であり、USAG-1を標的とした治療法には腎不全治療薬としての可能性がある」という仮説を立てた。本研究課題では、USAG-1を標的にした新しい腎不全治療薬の開発を目的とする。

研究方法

（１）　USAG-1遺伝子改変マウスを用いた生体内の機能解析
USAG-1遺伝子欠損マウスおよび強発現マウスを作成し、腎障害におけるUSAG-1の役割を明らかにすることで前述の仮説を検証し、USAG-1を標的とした治療戦略の妥当性を検証する。
（２）　USAG-1の発現制御機構の解明
USAG-1の発現抑制剤には腎障害治療薬としての可能性があることから、USAG-1の発現制御機構の解明は重要である。USAG-1/LacZノックインマウスを作成し、腎障害モデルにおける発現検討を行なうとともに、初代尿細管細胞を用いてUSAG-1発現制御機構を検証する。
（３）　USAG-1中和抗体などUSAG-1を標的とした治療法の可能性を探る

結果と考察

申請者らはUSAG-1遺伝子欠損マウスが尿細管障害、糸球体障害に抵抗性であり、その腎障害抵抗性はBMP-7の中和抗体でキャンセルされることを明らかにした。以上の結果から、USAG-1がBMP-7の腎修復機能の中心的抑制因子と考えられ、USAG-1を標的とした治療戦略には腎不全治療薬としての可能性があるだけではなく、USAG-1の発現が腎臓特異的であるため、副作用が少ないとことが予想される。
USAG-1発現解析では、USAG-1が遠位曲尿細管でBMP-7と共存すること、その発現が腎予後と相関することを見いだした。さらに申請者らはUSAG-1の発現誘導因子および発現抑制因子を複数同定しており、USAG-1の発現抑制剤開発に結びつく知見と考えられる。

結論

以上の結果から、USAG-1を標的とした治療法には腎不全治療法としての可能性がある。腎生検サンプルにおけるUSAG-1発現は腎予後マーカーとしても有用である。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731042C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 申請者らはUSAG-1がBMP-7の腎修復機能の中心的抑制因子であり、USAG-1を標的とした治療戦略（USAG-1中和抗体やUSAG-1発現制御剤）には腎不全治療薬としての可能性があるだけではなく、USAG-1の発現が腎臓特異的であるため、副作用が少ないとことを明らかにした。申請者らはUSAG-1の発現誘導因子および発現抑制因子を複数同定しており、USAG-1の発現抑制剤開発に結びつく知見と考えられる。さらに申請者らはUSAG-1発現が腎予後のバイオマーカーとして有用であることを見いだした。
• 臨床的観点からの成果: 現時点では腎不全に陥った腎臓を元に戻す治療法はない。; 申請者の見いだしたUSAG-1を標的とした治療戦略は腎不全治療薬としてきわめて有望であり、薬剤は従来の予防的薬剤とは異なり、腎不全を元の状態に戻すことができる可能性が高く、透析導入患者数を大幅に減少させ、腎不全患者のQOLを著しく改善させると考えられる。さらにUSAG-1の発現が腎臓特異的であるため、USAG-1を標的とした薬剤はBMP-7自体の投与よりも副作用が少なく、長期的に投与可能であろうと予想される。
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: なし
• その他のインパクト: 本研究は朝日新聞の科学欄や海外の自然科学系のWEBで紹介されたほか、Kidney International誌のJournal Clubや海外の総説で紹介された。さらにハーバード大学や コロンビア大学、海外の製薬企業などからセミナーに招聘されるなど注目度が高い。またUSAG-1 の発現解析を行なった論文の図（Tanaka M, Yanagita M et al. Kidney Int 2008）は同誌の表紙になった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 6件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 6件
• 学会発表(国内学会): 24件
• 学会発表(国際学会等): 10件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Motoko Yanagita, Shuichiro Endo, Katsu Takahashi et al.; USAG-1, a novel BMP antagonist abundantly expressed in the kidney, accelerates kidney injuries.; J Clin Invest , 116 , 70-79 (2006)
• 原著論文2: Motoko Yanagita; Modulator of bone morphogenetic protein activity in the progression of kidney diseases.; Kidney Int. , 70 (6) , 989-993 (2006)
• 原著論文3: Mari Tanaka, Shuichiro Endo, Motoko Yanagita et al.; Balance between BMP-7 and Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1), a novel BMP antagonist in kidney disease and development; Kidney Int , 73 , 181-191 (2008)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -