難治性膵疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731028A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性膵疾患に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H17-難治-一般-028
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 大槻 眞(産業医科大学医学部 消化器・代謝内科)

研究分担者(所属機関)

• 武田　和憲(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター　外科)
• 峯　徹哉(東海大学医学部　消化器内科学)
• 下瀬川　徹(東北大学大学院　消化器病態学)
• 片岡　慶正(京都府立医科大学大学院　消化器内科学)
• 竹山　宜典(近畿大学医学部外科　肝胆膵部門)
• 伊藤　鉄英(九州大学大学院　病態制御内科学)
• 丸山　勝也(独立行政法人国立病院機構久里浜アルコール症センター)
• 川　茂幸(信州大学健康安全センター)
• 西森　功(高知大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 岡崎　和一(関西医科大学　内科学第三講座)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院　内科)
• 成瀬　達(三好町民病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 28,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

重症急性膵炎では、急性膵炎（ERCP後膵炎を含む）の診断と重症度判定基準の改訂と検証、特定疾患医療受給者証新規及び更新交付申請書の改訂、慢性膵炎では、早期慢性膵炎診断方法の確立、慢性膵炎の転帰（悪性腫瘍の種類と頻度）と合併症の調査、自己免疫性膵炎（AIP）のアジア診断基準の作成と膵外病変の検討、膵嚢胞線維症（CF）では、病態の解明と診療指針の作成である。

研究方法

重症度判定基準改訂案の妥当性を前向き研究で検証した。1994に登録した慢性膵炎患者の2006年の転帰を2007年に調査した。さらに、慢性膵炎患者追跡期間中の標準化死亡比（SMR）を算出した。日韓AIPシンポジウムを開催した。難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班と共同で、AIPに合併する硬化性胆管炎(AIP-SC)と原発性硬化性胆管炎(PSC)の臨床病態を解析した。CFの臨床調査票を解析し、病状経過と治療の実態を解析した。
（倫理面への配慮）全ての研究は主任研究者と担当研究者の所属する機関の倫理委員会の承認後に実施した。

結果と考察

改訂急性膵炎重症度判定基準に従うと、重症急性膵炎は13.5%に減り、致命率は19.0%に上昇したが、「難病」の基準としては妥当と考えられた。重症急性膵炎医療受給者証更新用臨床調査個人票には、更新が必要である具体的な理由を記載させるようにした。EUSや血中soluble fractalkine値で慢性膵炎を可逆的な時期に診断できる可能性を示した。一般病院を受診しているアルコール性慢性膵炎患者は、必ずしもアルコール依存症ではない可能性を示した。慢性膵炎では、慢性膵炎の治療だけではなく糖尿病にも注意する必要がある。慢性膵炎患者のSMRは一般集団の1.56倍、特に膵癌では7.33倍と著しく高かった。AIPアジア臨床診断基準を作成し、ステロイドによる治療的診断は加えないことにした。AIP-SCとPSCでは発症年齢、血清生化学検査値が明らかに異なっていた。CFの発症頻度は白人に比べて極めて少なかったが病態は類似していた。

結論

改訂急性膵炎診断基準と重症度判定基準を検証した。重症急性膵炎に対する医療受給者証新規並びに更新用臨床調査個人票を改訂した。慢性膵炎患者は、膵癌の高危険群であった。AIPアジア臨床診断基準2006を発表した。「膵嚢胞線維症の診療の手引き」を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-05-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731028B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性膵疾患に関する調査研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H17-難治-一般-028
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 大槻 眞(産業医科大学医学部 消化器・代謝内科)

研究分担者(所属機関)

• 伊藤　鉄英(九州大学大学院　病態制御内科学)
• 岡崎　和一(関西医科大学　内科学第三講座)
• 片岡　慶正(京都府立医科大学大学院　消化器内科学)
• 神澤　輝実(東京都立駒込病院　内科)
• 川　茂幸(信州大学健康安全センター)
• 下瀬川　徹(東北大学大学院　消化器病態学)
• 武田　和憲(独立行政法人国立病院機構仙台医療センター　外科)
• 竹山　宜典(近畿大学医学部　外科肝胆膵部門)
• 成瀬　達(三好町民病院)
• 西森　功(高知大学医学部附属病院　光学医療診療部)
• 広田　昌彦(熊本大学大学院消化器外科学)
• 丸山　勝也(独立行政法人国立病院機構久里浜アルコール症センター)
• 峯　徹哉(東海大学医学部　消化器内科学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

重症急性膵炎(AP)では1）診断基準と重症度判定基準の改訂、2）臨床調査個人票の改訂、3）初期診療指針の改訂、慢性膵炎(CP)では1）早期CP診断基準の作成、2）CPの合併症、転帰の解析、3）自己免疫性膵炎(AIP)診断基準の改訂、アジア診断基準の作成、4）AIPの膵外病変、活動評価法を検討し、治療指針の検証を行う。膵嚢胞線維症(CF)では1）本邦のCF患者の疫学的解析と原因遺伝子(CFTR)変異の解明、2）診療指針の作成を行う。

研究方法

AP重症度判定基準改訂案を作成し、前向き研究で妥当性を検証した。特定疾患治療研究事業の全国調査を行った。CP患者の標準化死亡比(SMR)を算出した。日本膵臓学会と合同でAIP診断基準を改訂し、公開討論会と日韓AIPシンポジウムを開催した。難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班と共同でAIPに合併する硬化性胆管炎(AIP-SC)と原発性硬化性胆管炎(PSC)の臨床病態を解析した。CF疫学調査を行い、治療の実態を解析した。すべての研究は倫理委員会の承認後に実施した。

結果と考察

重症度判定基準では予後因子と造影CT Grade分類を独立させて判定できるようにした。改訂案の重症例は13.5%に減少し、致命率は19.0%に上昇したが、「難病」の基準としては妥当と考えられた。重症度判定基準の改訂に伴い臨床調査個人票（新規・更新）を改訂した。AP発症早期の輸液量不足あるいは過剰がAPの致命率を高めること、動注療法はAP発症3日以内に、膵実質の造影不良域が膵全体の1/3以上にわたる症例に対して5日間行うことが適切であることを示し、「急性膵炎における初期診療のコンセンサス」を改訂した。超音波内視鏡(EUS)を用いることで早期の可逆的な時期でのCPの診断が可能になった。CP患者のSMRは一般集団の1.56倍、特に膵癌は7.33倍と著しく高かった。画像による膵管病変範囲の制限を除き、IgG4を加えたAIP診断基準2006を発表し、アジア診断基準ではステロイドによる治療的診断は加えないことにした。AIP-SCとPSCでは発症年齢、血清生化学的検査値が明らかに異なっていた。CFの発症頻度は白人に比し極めて少なかったが、病態は類似し、死因は全て呼吸不全か呼吸器感染症であった。

結論

AP診断基準、重症度判定基準、臨床調査個人票を改訂した。AP早期の適切な輸液と動注療法の有用性を明らかにした。EUSを用いることでCPの早期診断が可能になった。AIP診断基準2006およびAIPアジア臨床診断基準2008を作成した。「膵嚢胞線維症の診療の手引き」を作成した。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-05-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731028C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 重症急性膵炎(AP)患者の遺伝子解析から、膵炎の重症化にTLR２が関与していること、アルコール性APの発症にPSTI遺伝子変異が関連していることを明らかにした。膵機能正常のアルコール依存症患者のmultidrug resistance (MDR1)(C3435T)(G2677T)のT allele頻度がアルコール性慢性膵炎(CP)患者および健常人に比し高い傾向を示したことから、アルコール性CP患者は必ずしもアルコール依存症ではない可能性を示した。
• 臨床的観点からの成果: AP発症早期の輸液量不足あるいは過剰がAPの致命率を高める危険性を示した。動注療法をAP発症2-3日以内に、膵全体の1/3以上にわたる膵実質の明らかな造影不良域を示す症例に対して行い、5日間施行するのが適切であることを明らかにした。CP患者の膵癌によるSMRは7.33倍と著しく高かった。自己免疫性膵炎（AIP）の経口プレドニゾロン初期投与量は0.6mg/Kg、維持量は5-7.5 mg/日で3年間を目安に投与することを示した。膵嚢胞線維症（CF）の発症頻度は白人に比し極めて少なかった。
• ガイドライン等の開発: 重症度判定基準を改訂し、予後因子と造影CT Grade分類を独立させて判定出来るようにした。「急性膵炎における初期診療のコンセンサス」を改訂した。超音波内視鏡検査（EUS）を用いた早期CP診断基準を作成し、早期CPを診断することを可能にし、「EUSによる早期慢性膵炎の診断」を出版した。AIP診断基準を改訂し、日韓共同でアジア診断基準を作成した。AIP活動性評価法、「原因不明の硬化性胆管炎の分類と治療の指針」を作成し、AIPの画像アトラスを出版した。「CFの診療の手引き」を作成した。
• その他行政的観点からの成果: 重症急性膵炎医療費受給者証の新規受給者数は増加し続けているが、更新患者数も増加し、特に複数年度にわたり更新している患者数が増加している。更新は更新用の臨床調査個人票を基に各都道府県の特定疾患審査会が審査し、決定されるが、実態調査では35.1%の患者が更新理由が明記されていないにもかかわらず更新されていたことから、更新用の臨床調査個人票を改訂した。さらに、重症度判定基準の改訂に伴い、新規用の臨床調査個人票の改訂も行った。
• その他のインパクト: 重症急性膵炎医療費受給者証の新規受給者数は増加しているが、重症AP推定患者数に比し依然として少ないので、今後は国民・医療関係者に対して特定疾患治療研究事業に関するホームページの開設、市民公開講座の開催などを開催し、普及・啓蒙していく予定である。

発表件数

• 原著論文（和文）: 102件
• 原著論文（英文等）: 174件
• その他論文(和文): 303件
• その他論文(英文等): 53件
• 学会発表(国内学会): 26件
• 学会発表(国際学会等): 23件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 14件 ; AP診断基準、重症度判定基準、初期診療のコンセンサス、AIP診断基準を改訂。早期CP診断基準、AIPアジア診断基準、AIP活動性評価、原因不明の硬化性胆管炎の分類と治療の指針、CF診療の手引を作成。
• その他成果(普及・啓発活動): 8件 ; 急性膵炎診断基準・重症度判定基準の改訂に関する公聴会。自己免疫性膵炎診断基準改訂のための公聴会(2回)。膵炎の定義、診断、分類に関する国際シンポジウム(2回)。日韓自己免疫性膵炎シンポジウム(3回)。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Jia DM,Taguchi M, Otsuki M.; Preventive and therapeutic effects of the protease inhibitor camostat on pancreatic fibrosis and atrophy in CCK-1 receptor-deficient rats.; Pancreas , 30 (1) , 54-61 (2005)
• 原著論文2: Kihara Y, Yoshikawa H, Honda H, et al.; Natural disruption of group 2 phospholipase A2 gene protects against choline-deficient ethionine-supplemented diet-induced acute pancreatitis and lung injury.; Pancreas , 31 (1) , 48-53 (2005)
• 原著論文3: Nishimori I, Miyaji E, Morimoto K, et al.; Serum antibodies to carbonic anhydrase IV in patients with autoimmune pancreatitis.; Gut , 54 , 274-281 (2005)
• 原著論文4: Zhao HF, Ito T, Gibo J, et al.; Anti-monocyte chemoattractant protein 1 gene therapy attenuates experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride in rats.; Gut , 54 , 1759-1767 (2005)
• 原著論文5: Gibo J, Ito T, Kawabe K, et al.; Camostat mesilate attenuates pancreatic fibrosis via inhibition of monocytes and pancreatic stellate cells activity.; Lab Invest , 85 , 75-89 (2005)
• 原著論文6: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al.; Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal.; J Gastroenterol , 41 , 626-631 (2006)
• 原著論文7: Naruse S, Ishiguro H, Ko SB, et al.; Fecal pancreatic elastase: a reproducible marker for severe exocrine pancreatic insufficiency.; J Gastroenterol , 41 , 901-908 (2006)
• 原著論文8: Otsuki M, Hirota M, Arata S, et al.; Consensus of primary care in acute pancreatitis in Japan.; World J Gastroenterol , 12 (21) , 3314-3323 (2006)
• 原著論文9: Nishimori I, Tamakoshi A, Kawa S, et al.; Influence of steroid therapy on the course of diabetes mellitus in patients with autoimmune pancreatitis.; Pancreas , 32 (3) , 244-248 (2006)
• 原著論文10: Suda K, Nishimori I, Takase M, et al.; Autoimmune pancreatitis can be classified into early and advanced stages.; Pancreas , 33 (4) , 345-350 (2006)
• 原著論文11: Maruyama K, Otsuki M.; Incidence of alcoholic pancreatitis in Japanese alcoholics.; Pancreas , 34 (1) , 63-65 (2007)
• 原著論文12: Ito T, Otsuki M, Itoi T, et al. ; Pancreatic diabetes in a follow-up survey of chronic pancreatitis in Japan.; J Gastroenterol , 42 , 291-297 (2007)
• 原著論文13: Naruse S, Fujiki K, Ishiguro H.; Is genetic analysis helpful for diagnosing chronic pancreatitis in its early stage?; J Gastroenterol , 42 (17) , 60-65 (2007)
• 原著論文14: Miyakawa H, Suga K, Okamura K.; Usefulness of endoscopic ultrasonography for the diagnosis of chronic pancreatitis.; J Gastroenterol , 42 (17) , 85-89 (2007)
• 原著論文15: Sata N, Koizumi M, Nagai H.; Alcoholic pancreatopathy: a proposed new diagnostic category representing the preclinical stage of alcoholic pancreatic injury.; J Gastroenterol , 42 (17) , 131-134 (2007)
• 原著論文16: Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M, et al.; Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002.; J Gastroenterol , 42 (18) , 6-8 (2007)
• 原著論文17: Ohara H, Nakazawa T, Ando T, et al.; Systemic extrapancreatic lesions associated with autoimmune pancreatitis.; J Gastroenterol , 42 (18) , 15-21 (2007)
• 原著論文18: Ito T, Nishimori I, Inoue N, et al.; Treatment for autoimmune pancreatitis: consensus on the treatment for patients with autoimmune pancreatitis in Japan.; J Gastroenterol , 42 (18) , 50-58 (2007)
• 原著論文19: Umemura T, Zen Y, Hamano H, et al.; Immunoglobin G4-hepatopathy: association of immunoglobin G4-bearing plasma cells in liver with autoimmune pancreatitis.; Hepatology , 46 (2) , 463-471 (2007)
• 原著論文20: Ueda T, Takeyama Y, Yasuda T, et al.; Simple scoring system for the prediction of the prognosis of severe acute pancreatitis.; Surgery , 141 (1) , 51-58 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -