びまん性肺疾患に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731023A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: びまん性肺疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-023
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 貫和 敏博(東北大学大学院医学系研究科 内科病態学講座 呼吸器病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 近藤　丘(東北大学加齢医学研究所　呼吸器再建分野)
• 杉山　幸比古(自治医科大学　呼吸器内科)
• 江石　義信(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科　病因・病理学)
• 吾妻　安良太(日本医科大学　第四内科)
• 福田　悠(日本医科大学　解析人体病理学)
• 慶長　直人(国立国際医療センター研究所　呼吸器疾患研究部)
• 河野　修興(広島大学大学院　医歯薬学総合研究科　分子内科学)
• 曽根　三郎(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　分子制御内科学)
• 菅　守隆(社会福祉法人恩賜財団　済生会熊本病院呼吸器センター)
• 吉澤　靖之(東京医科歯科大学　呼吸器内科)
• 松島　綱治　　(東京大学大学院医学系研究科　分子予防医学)
• 滝澤　始(帝京大学医学部附属病院溝口病院　第四内科)
• 井上　義一(独立行政法人国立病院機構　近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター呼吸不全・難治性肺疾患研究部)
• 上甲　剛(公立学校共済組合　近畿中央病院　放射線科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 42,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

びまん性肺疾患に関する調査研究は、特定疾患治療研究事業対策疾患である特定間質性肺炎とサルコイドーシスの二つの疾患に加え、びまん性班細気管支炎および難治である狭窄性細気管支炎を研究対象疾患とし、基礎的病態研究、臨床的患者病態の詳細な検討によって、早期診断・早期治療、新しい診断法、難治性病態からの離脱をすすめる新しい治療法を開発し、ガイドライン化を通して国民の健康を促進することを目的としている。

研究方法

当該研究班の研究は臨床研究から基礎研究にいたるまで広範な領域にわたる種々様々な研究を駆使しており、その詳細においては各々の研究報告において詳細に述べた。倫理面への配慮は十分に行い、臨床研究はGCPを巡視、守秘義務を徹底し患者の自由意志による臨床検体採取を行った。また実験動物はNational Society for Medical ResearchによるPrincipals of Laboratory Animal CareおよびNational Academy of Sciences（NIH公刊）によるガイドラインに従って愛護的に取り扱った。

結果と考察

従来総合されずにいた特発性間質性肺炎の患者情報が、当該班関連専門施設によるWEB登録制による臨床情報集積によって初めてその解析結果をおこない、今後多数の患者の長期にわたる臨床記録の合同調査を可能にするすぐれたシステムを欧米に先んじて構築した。新個人票に基づく調査とあわせて今後の厚生医療対策にも役立つことも期待される。また画像疫学調査の研究からは早期画像診断という、これもまた米国でようやくこれから目指そうという臨床研究を先んじて着手し、早期診断の可能性を示した。間質性肺炎患者の生命予後を左右する急性増悪に関しても長年にわたり当該班が中心になって研究がなされ、その多くはようやく今欧米の研究施設が注目し始めるようになった。これらの臨床研究を中心に発展してきた研究が、基礎研究における解析に基づいてなされるようになったことも、この領域の病態理解を介した新しい診断法や治療法の確立を可能にしている。今後もまた画期的な研究が発展し、対象としている難治性疾患の患者救済がなされることが切望される。

結論

本年度の研究により当該研究班が対象とする疾患の病態の一端が明らかになり、また今後の新たな治療戦略の検討が可能になった。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731023B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: びまん性肺疾患に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-023
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 貫和 敏博(東北大学大学院医学系研究科 内科病態学講座 呼吸器病態学分野)

研究分担者(所属機関)

• 近藤　丘(東北大学加齢医学研究所　呼吸器再建分野)
• 杉山　幸比古(自治医科大学　呼吸器内科)
• 江石　義信(東京医科歯科大学　人体病理学)
• 吉澤　靖之(東京医科歯科大学　呼吸器内科)
• 松島　綱治(東京大学大学院医学系研究科　分子予防医学)
• 滝澤　始(帝京大学医学部附属溝口病院　第四内科)
• 吾妻　安良太(日本医科大学　内科学講座　呼吸器・感染・腫瘍部門)
• 福田　悠(日本医科大学　解析人体病理学)
• 慶長　直人(国立国際医療センター研究所　呼吸器疾患研究部)
• 井上　義一(独立行政法人国立病院機構　近畿中央胸部疾患センター　臨床研究センター呼吸不全・難治性肺疾患研究部)
• 上甲　剛(公立学校共済組合　近畿中央病院　放射線科)
• 河野　修興(広島大学大学院医歯薬学総合研究科　分子内科学)
• 曽根　三郎(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　分子制御内科学)
• 菅　守隆(社会福祉法人恩賜財団　済生会熊本病院　呼吸器センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

びまん性肺疾患に関する調査研究は、特定疾患治療研究事業対策疾患である特定間質性肺炎とサルコイドーシスの二つの疾患に加え、びまん性班細気管支炎、および難治で知られる狭窄性細気管支炎を研究対象疾患とし、これらの疾患の基礎的病態研究、臨床的患者病態の詳細な検討をおこなうことによって、早期診断・早期治療、新しい診断法、難治性病態からの離脱を目的とした新しい治療法を開発し、ガイドライン化を通して国民の健康を促進することを目的としている。

研究方法

当該研究班の研究は患者の臨床データや臨床検体を用いた研究から疾患モデルを用いた基礎研究にいたるまで広範な領域にわたる種々様々な研究を駆使し、そしてまた当然ながら臨床検体を対象とした解析、および疾患モデルとしての動物実験の取り扱いには、国際基準の倫理面へ対応を適格かつ十分に配慮したうえで執り行った。その詳細に関しては各々研究報告書に記載した。

結果と考察

当該班研究ですすめた特発性肺線維症患者の急性増悪に関する情報のWEBを介しての集積と解析は、本邦のみならず世界での初めての規模の報告となった。またさらに詳細な患者情報を集積する特発性間質性肺炎症例のWEB登録による前向き調査制は、今後の臨床データの蓄積と解析によって、これまで不明とされてきた特発性間質性肺炎患者の早期病変の診断、間質性肺炎マーカーの有用性、HRCT画像の変化などから各間質性肺炎のサブタイプとの相関および治療の反応性、予後などに関する詳細な基礎データを構築されることが期待された。また、同時に行われた臨床個人票に基づく臨床調査研究のデータとの比較は行政と医療実態との比較が可能となり、より的確な患者情報の把握が可能になった。臨床的に難しいとされる間質性肺炎合併肺がん患者の抗がん療法に関しては、ガイドライン策定を前提とした現状把握のための臨床データを集積した。これは今後の策定作業の基礎となる。集積された患者検体から解析された遺伝子情報からは日本人における疾患特異性に関しても検討を行った。こうした臨床研究のみならず、疾患モデルを用いた基礎研究を通して、対象疾患の根源的な病態発生・進展機序の解明とそれに基づく新しい治療戦略構築を目標として研究を行った。

結論

当該班がおこなった研究は欧米に先んじる独創的なものであり、患者救済を目的とした臨床への応用が十分に期待される内容と評価できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731023C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 不明のままにされていた特発性肺線維症の急性増悪に関する発症病態機序が、HMGB1やMCP-1などの炎症性mediatorの関与に加えて、肺胞血管およびリンパ管の構築変化が影響していることを初めて示した。間質性肺炎の血清マーカーであるSpDとKL6に関して病態における新側面を明らかにした。サルコイドーシス発症におけるアクネ菌の関与をさらに詳細に検討するとともに発症患者側における過剰な免疫反応の機序を遺伝子配列から検討した。びまん性汎細気管支炎の疾患感受性遺伝子に関する独創的な研究も継続して行った。
• 臨床的観点からの成果: 間質性肺炎の画像疫学に関する調査研究を欧米に先駆けて行い、自覚症状のない早期段階の間質性肺炎病態が高率にある可能性を示した。また急性増悪を発症した296名の間質性肺炎患者を後ろ向きに、さらに新ガイドラインにそって的確に診断された293名の特発性間質性肺炎患者の臨床情報を前向きに、WEB登録を介して集約・解析するシステムを構築した。特発性間質性肺炎およびサルコイドーシスの臨床調査個人票による疫学的調査をおこなった。これらの情報の蓄積は今後の患者病態の理解に大きく役立つことが期待される。
• ガイドライン等の開発: 「サルコイドーシス診断基準と診断の手引き」およびその重症度分類、を日本サルコイドーシス学会と共同して策定を行った。臨床的に大きな問題となっている「間質性肺炎合併肺がんの治療に関するガイドライン」に関しては、現状における問題整理を行って将来の基盤とした。
• その他行政的観点からの成果: 特発性間質性肺炎およびサルコイドーシスの臨床調査個人票による疫学的調査をおこなった。このような行政的な観点からの報告は世界に類がなく、大きな評価を得ることが期待され、同時にまた、我が国における年次的な疾患動態、患者の重症度の変遷などに関する情報を得ることを可能にする。
• その他のインパクト: 肺移植の現状とその問題点に関して、班員が中心になってのシンポジウム「肺線維症患者に関する肺移植の緊急性」（座長：近藤丘、海老名雅仁）を平成19年呼吸器学会総会の中で企画した。肺移植を経験したレシピエントにもその実体験に関して発言してもらったそのシンポジウムは一部マスコミの取材を受けて注目された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 390件
• 原著論文（英文等）: 209件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 0件
• 学会発表(国際学会等): 0件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計3件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Shinya K, Ebina M, Shinya Y et al.; Avian flu: Influenza virus receptors in the human airway. ; Nature , 440 , 435-436 (2006)
• 原著論文2: Watanabe M, Ebina M, Nakamura A et al.; Hepatocyte growth factor gene transfer to alveolar septa efficiently prevents lung injury by bleomycin.; Molecular Therapy , 12 , 58-67 (2005)
• 原著論文3: Inayama M, Nishioka Y, Azuma M et al.; A novel IkB kinaseβ inhibitor ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. ; Am J Respir Crit Care Med. , 173 , 1016-1022 (2006)
• 原著論文4: Aono, Y., Nishioka, Y., Inayama, M et al.; Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.; Am J Respir Crit Care Med. , 171 , 1279-1285 (2005)
• 原著論文5: Kamio K, Matsushita I, Hijikata M et al.; Promoter analysis and aberrant expression of the MUC5B gene in diffuse panbronchiolitis.; Am J Respir Crit Care Med. , 171 (9) , 949-957 (2005)
• 原著論文6: Sumikawa H, Johkoh T.; Usual interstitial pneumonia and other chronic idiopathic interstitial pneumonias: Univariate and multivariate analysis of appearances on thin-section CT in 92 patients. ; Radiology. (2006)
• 原著論文7: Yamane H, Tachibana I, Takeda Y et al.; Propionibacterium acnes-induced hepatic granuloma formations is impaired in mice lacking tetraspanin CD9.; J Pathol. , 206 , 486-492 (2005)
• 原著論文8: Hamada N, Kuwano K, Yamada M et al.; Anti-vascular endothelial growth factor gene therapy attenuates lung injury and fibrosis in mice. ; J Immunol. , 175 , 1224-1231 (2005)
• 原著論文9: Ishii Y, Fujimoto S, Fukuda T.; Gefitinib prevents bleomycin-induced lung fibrosis in mice. ; Am J Respir Crit Care Med. , 174 , 550-556 (2006)
• 原著論文10: Suzuki S, Sugawara T, Tabata T et al.; Sivelestat Reduces Reperfusion Injury of Lungs Harvested From Endotoxin-primed Rats by Inhibition of Neutrophil-mediated Inflammation. ; J Heart Lung Transplant , 26 , 370-375 (2007)
• 原著論文11: Souza CA, Muller NL, Lee KS et al.; Idiopathic interstitial pneumonias: prevalence of mediastinal lymph node enlargement in 206 patients. ; Am J Roentgenol. , 186 (4) , 995-999 (2006)
• 原著論文12: T Arai, Y Inoue, Y Eishi et al.; Propionibacterium acnes in granulomas of a patient with necrotising sarcoid granulomatosis. ; Thorax (2007)
• 原著論文13: Ishida Y, Kimura A, Kondo T et al.; Essential roles of the CC chemokine ligand 3-CC chemokine receptor 5 axis in bleomycin-induced pulmonary fibrosis through regulation of macrophage and fibrocyte infiltration.; Am J Pathol. , 170 (3) , 843-854 (2007)
• 原著論文14: Azuma M, Nishioka Y, Aono Y et al.; Role of α1-acid glycoprotein in therapeutic antifibrotic effects of imatinib plus macrolides in mice.; Am J Respir Crit Care Med. , 176 , 1243-1250 (2007)
• 原著論文15: Ebina M. ; TGF-β in pulmonary fibrosis. In TGF-β in Cancer Therapy. Part III TGFβ in inflammation and fibrosis. ; Jakowlew SB ed.Humana Press, New Jersey , 569-578 (2007)
• 原著論文16: Yoshikawa, M., N. Sukoh, K. Yamazaki, K. et al.; Diagnostic value of endobronchial ultrasonography with a guide sheath for peripheral pulmonary lesions without x-ray fluoroscopy. ; Chest , 131 (6) , 1788-1793 (2007)
• 原著論文17: Kabuyama, Y., K. Oshima, T. Kitamura, M. et al.; Involvement of selenoprotein P in the regulation of redox balance and myofibroblast viability in idiopathic pulmonary fibrosis. ; Genes Cells , 12 (11) , 1235-1244 (2007)
• 原著論文18: Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E et al.; Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ; Am J Respir Crit Care Med. , 171 (2005)
• 原著論文19: Takahashi H, Sano H, Chiba H et al.; Pulmonary surfactant proteins A and D: innate immune functions and biomarkers for lung diseases. ; Curr Pharm Des. , 12 , 589-598 (2006)
• 原著論文20: Nishiyama O，Taniguchi H, Kondoh Y et al.; Quadriceps weakness is related to exercise capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. ; Chest , 127 , 2028-2033 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -