プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 200731013A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-013
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学（神経内科学）分野)

研究分担者(所属機関)

• 毛利　資郎(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究所　動物衛生研究所　プリオン病研究センタ-)
• 三好　一郎(公立大学法人名古屋市立大学医学研究科　実験動物研究教育センター（プリオン病学）)
• 金子　清俊(東京医科大学医学部神経生理学講座)
• 桑田　一夫(岐阜大学人獣感染防御センター（プリオン病学）)
• 佐伯　圭一(東京大学大学院農学生命科学研究科食の安全研究センター)
• 小林　篤史(東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター蛋白研究部門CJD早期診断・治療法開発分野)
• 堀内　基広(北海道大学大学院獣医学研究科プリオン病学講座)
• 坂口　末廣(徳島大学疾患酵素学研究センター神経変性疾患研究部門)
• 松田　治男(広島大学大学院生物圏科学研究科・生物機能開発学専攻分子生命開発学講座（免疫生物学）)
• 横山　隆(動物衛生研究所・プリオン病研究センター（プリオン病研究室）)
• 堂浦　克美(東北大学大学院医学系研究科・プリオン蛋白分子解析分野（プリオン病学）)
• 山田　達夫(福岡大学医学神経内科学)
• 調　漸(長崎大学医学部・歯学部附属病院へき地病院再生支援・教育機構（神経内科学）)
• 岩城　徹(九州大学大学院医学研究院神経病理学分野)
• 村山　繁雄(東京都老人総合研究所老年病のゲノム解析研究チーム・高齢者ブレインバンク（神経病理学）)
• 湯浅　龍彦(国立精神・神経センター国府台病院　神経内科)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学（神経内科学）分野)
• 中村　好一(自治医科大学地域医療学センター公衆衛生部門)
• 山田正仁(金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳病態医学講座脳老化・神経病態学（神経内科学）)
• 市山　高志(山口大学大学院医学系研究科小児科学分野)
• 細矢　光亮(公立大学法人福島県立医科大学医学部小児科学講座)
• 楠原　浩一(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野)
• 堀田　博(神戸大学大学院医学系研究科ゲノム科学講座微生物学分野)
• 網　康至(国立感染症研究所村山庁舎　動物管理室（実験）)
• 柳　雄介(九州大学大学院医学系研究院・ウイルス学分野)
• 澤　洋文(北海道大学人獣共通感染症リサーチセンター分子病態・診断部門,ウイルス学細胞生物学)
• 岸田　修二(東京都立駒込病院・神経内科学（神経内科学部門）)
• 倉根　一郎(国立感染研究所ウイルス学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 94,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プリオン病、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、進行性多巣性白質脳症(PML)のわが国における疫学的実態を明らかにし、発症機序の解明、治療法・予防法の開発、感染予防対策、患者等のケアなどを推進する。

研究方法

プリオン病、SSPEはサーベイランス委員を研究協力者として組織し各都道府県の行政担当者、難病担当専門医と協力して全国サーベイランスを行い、PMLも分科会にて協議の上で疫学研究を推進する。発症機序等の研究は基礎医学者、獣医学者、臨床研究者が分担研究者・研究協力者として各々の研究を推進するとともに共同研究など相互交流を深め全体の向上を目指し、国際的にその成果を発信する。

結果と考察

プリオン病では全国サーベイランス体制のもとに1051例を認定し多数の疫学・臨床研究の成果が得られ、非典型的CJDにはMM2型やMV2型が多く、孤発性CJDの発症にはそれ以前の医療行為は関係ないと思われた。医療行為を介する二次感染について、各事例に対応すると共に厚労省の二次感染対策委員会と協力して方針を策定し専門体制の準備を進めた。SSPEは全国疫学調査を行いデータの解析を開始し、PMLでは自らの研究推進とともに世界での研究の進歩も紹介した。プリオン病の診断では遺伝子・髄液検査を集中化し、MRI等画像診断の標準化を進めた。基礎研究ではプリオン蛋白の正常機能と異常化の機序、モデル動物を用いた感染効率の研究、SSPEにおけるサイトカインの作用、感受性遺伝子の人種間比較評価、SSPEモデル動物の開発、PMLの発症機序、JCウイルス遺伝子変異の検索、JCウイルス結合蛋白の同定等の領域で顕著な研究成果が得られ、多くは国際的一流誌に掲載され世界へ向けて発信された。プリオン病のペントサン治療の臨床試験、SSPEのリバビリン治療の臨床試験が進展し、診療ガイドラインはSSPEで新規作成したものを全国に配布し、PMLではその改訂を進めた。プリオン病の国際会議を後援し、SSPEでは海外多発地域との共同研究が進展した。

結論

対象三疾患いずれも疫学研究、診断法開発や試験治療を含む臨床研究、発症機序に係わる基礎研究、関連獣医学的研究などが大きく進展した。とくにプリオン病についてはサーベイランス体制強化や二次感染予防対策も進み、患者等のケア対策も進んだ。これらの成果は国際会議や共同研究などを通じて発信され国際的にも高く評価されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200731013B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究
• 課題番号: H17-難治-一般-013
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学（神経内科学）分野)

研究分担者(所属機関)

• 毛利　資郎(独立行政法人農業・食品産業技術総合研究所　動物衛生研究所　プリオン病研究センタ-)
• 三好　一郎(公立大学法人名古屋市立大学医学研究科　実験動物研究教育センター（プリオン病学）)
• 金子　清俊(東京医科大学医学部神経生理学講座)
• 桑田　一夫(岐阜大学人獣感染防御センター　プリオン研究部門)
• 佐伯　圭一(東京大学大学院農学生命科学研究科食の安全研究センター)
• 小林　篤史(東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター蛋白研究部門CJD早期診断・治療法開発分野)
• 堀内　基広(国立大学法人　北海道大学大学院獣医学研究科プリオン病学講座)
• 坂口　末廣(徳島大学疾患酵素学研究センター神経変性疾患研究部門)
• 松田　治男(国立大学法人広島大学大学院生物圏科学研究科生物機能開発学専攻分子生命開発学講座（免疫生物学））)
• 横山　隆(独立行政法人農業・産業技術総合研究機構動物衛生研究所・プリオン病研究センター)
• 堂浦　克美(東北大学大学院医学系研究科・プリオン蛋白分子解析分野)
• 山田　達夫(福岡大学医学神経内科学)
• 調　漸(長崎大学医学部・歯学部附属病院へき地病院再生支援・教育機構)
• 岩城　徹(九州大学大学院医学研究院神経病理学分野)
• 村山　繁雄(財団法人東京都高齢者研究・福祉振興財団東京都老人総合研究所・老年病のゲノム解析研究チーム・高齢者ブレインバンク)
• 湯浅　龍彦(国立精神・神経センター国府台病院　神経内科)
• 三條　伸夫(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学（神経内科学）分野)
• 中村　好一(自治医科大学地域医療学センター公衆衛生部門)
• 山田　正仁(金沢大学大学院医学系研究科脳医科学専攻脳病態医学講座脳老化・神経病態学（神経内科学）)
• 市山　高志(山口大学大学院医学系研究科小児科)
• 細矢　光亮(公立大学法人福島県立医科大学医学部小児科学講座)
• 楠原　浩一(九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野)
• 堀田　博(神戸大学大学院医学系研究科座微生物学分野)
• 網　康至(国立感染研究所　動物管理室)
• 柳　雄介(九州大学大学院医学系研究院・ウイルス学分野)
• 澤　洋文(北海道大学人獣共通感染症リサーチセンター分子病態・診断部門,ウイルス学細胞生物学)
• 岸田　修二(東京都立駒込病院・神経内科学（神経内科学部門）)
• 倉根　一郎(国立感染研究所ウイルス第一部)
• 原　由紀子(杏林大学医学部病理学教室)
• 村本　環(東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センタープリオン蛋白研究部門CJD早期診断・治療法開発分野)
• 古川　ひさ子(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子病態学)
• 二瓶　健次(身体障害者療護施設　横浜らいず　丘の上診療所)
• 長島　和郎(北海道大学大学院医学研究科分子細胞病理学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

プリオン病、亜急性硬化性全脳炎(SSPE)、進行性多巣性白質脳症(PML)のわが国における疫学的実態を明らかにし、発症機序の解明、治療法・予防法の開発、感染予防対策、患者等のケアなどを推進する。

研究方法

プリオン病、SSPEはサーベイランス委員を研究協力者として組織し各都道府県の行政担当者、難病担当専門医と協力して全国サーベイランスを行い、PMLも分科会にて全国アンケート調査を基に研究を推進する。発症機序等の研究は基礎医学者、獣医学者、臨床研究者が分担研究者・研究協力者として各々の研究を推進するとともに共同研究など相互交流を深め全体の向上を目指し、国際的にその成果を発信する。

結果と考察

プリオン病では全国サーベイランス体制を充実させ1051例を認定し、本邦で初めての変異型CJDの診断確定など多数の疫学・臨床研究の成果が得られた。医療行為を介する二次感染については、各事例に対応すると共に厚労省の二次感染対策委員会と協力して方針を策定し専門体制の準備を進めた。SSPEは全国疫学調査を行い、PMLでは自らの研究推進とともに世界での研究の進歩も紹介した。プリオン病の診断では遺伝子・髄液検査を集中化しサーベイランスにも貢献すると共に、MRI等画像診断の標準化を進めた。基礎研究ではプリオン蛋白の正常機能と異常化の機序、モデル動物を用いた感染効率の研究、SSPEにおけるサイトカイン、感受性遺伝子、モデル動物の開発、PMLの発症機序、JCウイルス遺伝子変異の検索、JCウイルス結合蛋白の同定等の領域で顕著な研究成果が得られ、多くは国際的一流誌に掲載され世界へ向けて発信された。プリオン病のペントサン治療の臨床試験、SSPEのリバビリン治療の臨床試験が進展し、プリオン病の感染予防ガイドラインをほぼ完成し、診療ガイドラインはSSPEでは全国に配布しPMLではＨＰへ掲載した。プリオン病の国際会議を後援し、SSPEでは海外多発地域との共同研究が進展した。

結論

対象三疾患いずれも疫学研究、診断法開発や試験治療を含む臨床研究、発症機序に係わる基礎研究、関連獣医学的研究などが大きく進展した。とくにプリオン病についてはサーベイランス体制の強化や二次感染予防対策も進み、患者等のケア対策も進んだ。これらの成果は国際会議や共同研究などを通じて発信され国際的にも高く評価されている。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200731013C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: プリオン病：正常プリオン蛋白・酵母プリオンの分析、超微量異常プリオン蛋白検出系確立、特異抗体作製、硬膜移植後CJD由来異常蛋白型の解明、異常プリオン蛋白メージングなど; 亜急性硬化性全脳炎(SSPE)：SSPEウイルスのＭ蛋白変異解析、麻疹ウイルス受容体導入マウスモデルの作製、カニクイザルの麻疹ウイルス脳内長期感染モデルの作製、髄液サイトカイン動態の解明、感受性遺伝子の同定など; 進行性多巣性白質脳症(PML)：JCウイルスアグノ蛋白の結合蛋白、輸送蛋白、転写制御因子などの同定
• 臨床的観点からの成果: プリオン病：全国的に髄液検査・遺伝子検査体制を確立し診精度の向上の他、感染症届け出情報の活用開始と併せサーベイランスの悉皆性が向上した。本邦で初めての変異型CJD症例の診断、非典型例や硬膜移植例の分析が進んだ。キナクリンとペントサンの臨床試験を行い効果や副作用を明らかにした。; SSPE：全国調査を実施し疫学的実態を明らかにし、リバビリン治療研究を推進した。; PML：診断基準作成、全国アンケート調査をへて治療を含めた診療ガイドラインを作成した。
• ガイドライン等の開発: プリオン病：診療ガイドラインに相当する内容は研究班のホームページに掲載し、別に感染予防ガイドラインについてほぼ完成し平成20年発刊予定である。; SSPE：診療ガイドラインを作成しホームページに掲載すると共に全国の日本小児科学会員と日本神経学会員に送付した。; PML：診療ガイドラインを作成し研究班のホームページに掲載した。
• その他行政的観点からの成果: プリオン病：成果を国際的に発信し欧米諸国との連携を深め、WHOの変異型CJDの診断基準の改正に貢献した。厚労省のCJD等専門委員会、二次感染予防対策委員会、内閣府の食品安全委員会などに参加し貢献した。班会議の他に全国担当者会議を開き研究班等の成果を直ぐに全国に周知還元した。SSPE、PMLも含め基礎医学者、獣医学者、臨床研究者の参加により融合的研究環境を醸成し共同研究など相互交流を深めた。
• その他のインパクト: 毎年、文科省のプリオン研究会（主任研究者：北本教授）と協力し、平成19年度は患者・家族の会、農水省研究班、厚労省の他の研究班と協力して市民公開講座を開催した。変異型CJDなどメデイアに協力して正しい情報の周知に努めた。プリオン蛋白の構造解析から有望な治療薬候補を発見し（日経産業新聞、2007年7月4日）、SSPEに関しては、フィリピン、パプアニューギニア、あるいはトルコなどの多発地域との連携や共同研究を進めると共に、麻疹の啓発に協力した（Aera：ホントは怖いはしかの話、2007年5月28日）。

発表件数

• 原著論文（和文）: 42件
• 原著論文（英文等）: 271件
• その他論文(和文): 227件
• その他論文(英文等): 25件
• 学会発表(国内学会): 485件
• 学会発表(国際学会等): 136件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計13件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 3件 ; 厚生労働省のクロイツフェルトヤコブ病専門委員会およびクロイツフェルトヤコブ病二次感染予防対策検討委員会、内閣府の食品安全委員会プリオン病専門調査会などに協力し研究成果が行政に反映された。
• その他成果(普及・啓発活動): 10件 ; 全国レベルで精度の高い遺伝子検査、髄液検査、病理検査を無料で提供し、行政担当者、専門医、一般市民、患者および患者家族それぞれに向けて啓発活動を行い、新プリオン病感染予防ガイドライン作成を進めた。

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kobayashi A, Asano M, Mohri S, et al.; Cross-sequence transmission of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease creates a new prion strain.; J Biol Chem. , 282 (41) , 30022-30028 (2007)
• 原著論文2: Murayama Y, Yoshioka M, Yokoyama T, et al.; Efficient in vitro amplification of a mouse-adapted scrapie prion protein.; Neurosci Lett. , 413 , 270-273 (2007)
• 原著論文3: Hachiya NS, Yamada M, Watanabe K, et al.; Mitochondrial localization of cellular prion protein (PrPC) invokes neuronal apoptosis in aged transgenic mice overexpressing PrPC.; Neurosci Lett. , 374 (2) , 98-103 (2005)
• 原著論文4: Kuwata K, Nishida N, Matsumoto T, ; Hot spots in prion protein for pathogenic conversion.; Proc Natl Acad Sci U S A. , 104 , 11921-11926 (2007)
• 原著論文5: Nishimura T, Sakudo A, Hashiyama Y, et al.; Serum withdrawal-induced apoptosis in ZrchI prion protein (PrP) gene-deficient neuronal cell line is suppressed by PrP, independent of Doppel.; Microbiol Immunol. , 51 , 457-466 (2007)
• 原著論文6: Miyamoto K,Shimada K, Kimura KM, et al.; Chicken antibody against a restrictive epitope of prion protein distinguishes normal and abnormal prion proteins; Biologicals , 35 , 303-308 (2007)
• 原著論文7: Kawasaki Y, Kawagoe K, Chen CJ, et at.; Orally administered amyloidophilic compound is effective in prolonging the incubation periods of animals cerebrally infected with prion diseases in a prion strain-dependent manner.; J Virol. , 81 (23) , 12889-12898 (2007)
• 原著論文8: Ishikawa K, Kudo Y, Nishida N, et al.; Styrylbenzoazole derivatives for imaging of prion plaques and treatment of transmissible spongiform encephalopathies.; J Neurochem. , 99 , 198-205 (2006)
• 原著論文9: Satoh K, Shirabe S, Tsujino A, et al.; Total tau protein in cerebrospinal fluid and diffusion-weighted MRI as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease.; Dement Geriatr Cogn Disord. , 24 , 207-212 (2007)
• 原著論文10: Nakamura Y, Watanabe M, Nagoshi K, et al.; Geographic difference of mortality of Creutzfeldt-Jakob disease in Japan.; J Epidemiol. , 17 (1) , 19-24 (2007)
• 原著論文11: Otaki M, Sada K, Kadoya H, er al.; Inhibition of measles virus and subacute sclerosing panencephalitis virus by RNA interference; Antiviral Research , 70 (3) , 105-111 (2006)
• 原著論文12: Ohno S, Ono N, Seki F, et al.; Measles virus infection of SLAM (CD150) knockin mice reproduces tropism and immunosuppression in human infection. ; J Virol. , 81 (4) , 1650-1659 (2007)
• 原著論文13: Hashiguchi T, Kajikawa M, Maita N, et al.; Crystal structure of measles virus hemagglutinin provides insight into effective vaccines.; Proc Natl Acad Sci U S A. , 104 (49) , 19535-19540 (2007)
• 原著論文14: Suzuki T, Okada Y, Semba S, et al.; Identification of FEZ1 as a protein that interacts with JC virus agnoprotein and microtubules: role of agnoprotein-induced dissociation of FEZ1 from microtubules in viral propagation.; J Biol Chem. , 280 , 24948-24956 (2005)
• 原著論文15: Orba Y, Sunden Y, Suzuki T, et al.; Pharmacological cdk inhibitor R-Roscovitine suppresses JC virus proliferation.; :Virology. , 370 (1) , 173-183 (2007)
• 原著論文16: Atarashi R, Moore RA, Sim VL, et al.; Ultrasensitive detection of scrapie prion protein using seeded conversion of recombinant prion protein.; Nat Methods. , 4 (8) , 645-650 (2007)
• 原著論文17: Matoba T, Orba Y, Suzuki T, et al.; An siRNA against JC virus (JCV) agnoprotein inhibits JCV infection in JCV-producing cells inoculated in nude mice.; Neuropathology. (2007)
• 原著論文18: Yamada M on behalf of Variant CJD Working Group, CJD Surveillance Committee, Japan; The first Japanese case of variant Creutzfeldt-Jakob disease showing periodic electroencephalogram.; Lancet , 36 , 874- (2006)
• 原著論文19: Noguchi-Shinohara M, Hamaguchi T, Kitamoto T, et al.; Clinical features and diagnosis of dura mater graft associated Creutzfeldt Jakob disease.; Neurology , 70 , 105-111 (2006)
• 原著論文20: Hotta H, Nihei K, Abe Y,et al.; Full-Length Sequence Analysis of Subacute Sclerosing Panencephalitis (SSPE) Virus, a Mutant of Measles Virus, Isolated from Brain Tissues of a Patient Shortly after Onset of SSPE; Microbilo Immunol , 50 , 525-534 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -