Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルスの感染による肝がん発症の病態解明とその予防・治療法の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200728020A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルスの感染による肝がん発症の病態解明とその予防・治療法の開発に関する研究
• 課題番号: H19-肝炎-一般-007
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 林 紀夫(大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学)

研究分担者(所属機関)

• 松浦　善治(大阪大学微生物病研究所分子ウイルス分野)
• 小池　和彦(東京大学医学部感染症内科)
• 上田　啓次(浜松医科大学医学部感染症学)
• 中本　安成(金沢大学医学部附属病院消化器内科学)
• 坪内　博仁(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科健康科学専攻人間環境学講座消化器疾患生活習慣病学)
• 井廻　道夫(昭和大学医学部第二内科)
• 竹原　徹郎(大阪大学大学院医学系研究科消化器内科学)
• 考藤　達哉(大阪大学大学院医学系研究科樹状細胞制御治療学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 63,693,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ウイルス性肝炎からの肝がんの発生および進展を、１）ウイルスの持続感染と細胞機能の修飾、２）肝細胞における遺伝子異常の蓄積と細胞のがん化、３）がん化した細胞の免疫応答からの回避と顕性肝がんへの進展の３つのステップに分け、それぞれの病態とその成立機序を分子・細胞レベルで解明し、新規治療法・診断法の確立を目指す。

研究方法

HCVコアTgマウスにおける発現タンパクの網羅的解析とKOマウスとの交配による遺伝子学的解析。患者血清を用いた診断マーカーのプロテオーム解析による探索およびその検証。患者末梢血リンパ球を用いた免疫細胞学的解析。動物モデルを用いた免疫治療法の前臨床評価。

結果と考察

Tgマウスにおいて肝脂肪化形成期、前がん期、肝発がん期のそれぞれで特有のタンパク発現パターンがみられた。HCVコアによる肝脂肪化と肝発がんはPA28g欠損バックグラウンドにおいて完全に消失した。HCVコアに基づく発がんに関して、PA28gによる同分子の分解が関与しており、また肝細胞の脂肪化やそれに関連する分子、アポトーシス制御・抗酸化・電子伝達に関連する分子がその病態に複合的に関与することが示された。
肝機能正常者と肝炎において異なるタンパクピークを10個同定し、そのなかでC4aフラグメントがALT持続正常者で高いことを見出した。ELISAにて同タンパクを測定することにより、HCV感染に伴い上昇し、疾患の進行に伴い低下するバイオマーカーであることが明らかとなった。
制御性T細胞は末梢血においてHCV感染に伴って増加し、免疫抑制に寄与していることが示唆された。一方、可溶型MICAは肝疾患の進展に伴い血清中で増加し、可溶型MICAがNK細胞の活性化レセプターNKG2Dの発現を低下させることが示された。肝がんに対する特異的な免疫応答としてHLA-A24に拘束されるAFPのエピトープを５個同定し、肝がん患者にいて疾患の進行に伴い、そのCTL頻度が増加することを示した。肝がんに対する樹状細胞を用いた治療として、IFNaやCpGをアジュバントとして用いることが効果的であることを動物実験で示した。

結論

HCVによる発がんの分子機序の一端が解明され、免疫抑制の細胞・分子レベルでの機序の理解が深まった。このような知見を肝発がんの抑制の標的として利用することを目的に次年度以降の研究を展開していく予定である。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-01
• 更新日: -