多剤耐性ＨＩＶにおける将来的な変異・構造予測と新規抗ＨＩＶ薬開発

文献情報

• 文献番号: 200727039A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 多剤耐性ＨＩＶにおける将来的な変異・構造予測と新規抗ＨＩＶ薬開発
• 課題番号: H19-エイズ-若手-003
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 川下 理日人(大阪大学 薬学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 岡本　晃典(大阪大学　薬学研究科)
• 中村　昇太(大阪大学　微生物病研究所)
• 後藤　直久(大阪大学　微生物病研究所)
• Ｕ　Ｃ　デシルワ(大阪大学　微生物病研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 エイズ対策研究
• 研究開始年度: 平成19(2007)年度
• 研究終了予定年度: 平成21(2009)年度
• 研究費: 5,600,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

HIVは変異速度がきわめて速く、阻害剤耐性株の生じやすいウイルスであるため、多剤耐性ウイルスが出現しており、既存のHAARTに限界が生ずるのは時間の問題である。
そのような状況に対処すべく、既存の抗HIV薬の改変や新しい作用機序を有する抗HIV薬の開発が急務となっている。しかし、それらに対しても耐性ウイルスが既に報告されており、さらなる対策が必要となる。
そこでこれら耐性変異が生じる位置、それらの構造変化を前もって予測することができれば、耐性ウイルス出現時にも速やかに対処可能となる。

研究方法

本研究ではこれらの背景下、以下の４つの項目に沿って研究を行う。
①耐性ウイルスに対する網羅的配列解析
②多剤耐性ウイルス蛋白質に対する構造予測および阻害剤予測
③耐性変異の予測とそれら変異蛋白質の構造予測
④構造未知蛋白質のX線結晶構造解析
本年度はまず、HIV-1ウイルスのサブタイプごとにおける配列解析を行う。続いて、多剤耐性ウイルスのプロテアーゼなどに対して、ホモロジーモデリング等による構造予測を行い、それに対応する阻害剤を予測する。一方、多剤耐性ウイルスプロテアーゼなどのX線構造解析による実験的検証も行う。

結果と考察

＜プロテアーゼ阻害剤＞
解析により得られた９つの平均配列に関して、ホモロジーモデリングとドッキングスタディを行った結果、ドッキングスコアでは、nelfinavirが他のものと比べて高スコアとなった。今後は耐性変異を有する配列を用いて同様の検討を行い、平均配列との差を取ることにより、耐性の有無に関する評価を行う必要がある。
＜膜融合阻害剤＞
　ある残基を変異させることで、N-HRとの相互作用エネルギーおよびC-HR類似ペプチドの安定性が大幅に増加した。この変異導入により、C-HR類似ペプチドのα-ヘリックスがより固定され、新たな相互作用を生んだものと考えられる。我々は以前に、計算化学的手法による相互作用エネルギーと実験的な膜融合阻害活性にはある程度の相関が認められることを発見しており、今後これらを阻害剤の候補ペプチドとして、更なる検討を行う予定である。

結論

今回我々は、配列解析、ホモロジーモデリング、ドッキングスタディなど、計算機を用いた手法を利用して、プロテアーゼおよび膜融合阻害剤に関する情報を得、一部では阻害剤開発に直結するペプチドの設計を行った。今後、これらの情報を活用して、実際の薬剤耐性ウイルスに対する適用、および阻害剤候補となるペプチドに関しては、実験的な評価を行う予定であり、これらが首尾良く成功すれば、エイズ対策への強力な手段となりうると考えている。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-04
• 更新日: -