高悪性度軟部腫瘍に対する標準的治療法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200721006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 高悪性度軟部腫瘍に対する標準的治療法の確立に関する研究
• 課題番号: H17-がん臨床-一般-006
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 幸英(九州大学大学院医学研究院整形外科)

研究分担者(所属機関)

• 荒木　信人(大阪府立成人病センター整形外科)
• 中馬　広一(国立がんセンター中央病院骨・軟部組織科)
• 比留間　徹(神奈川県立がんセンター骨軟部腫瘍外科)
• 尾崎　敏文(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科整形外科)
• 高橋　満(静岡県立静岡がんセンター整形外科)
• 守田　哲郎(新潟県立がんセンター新潟病院整形外科)
• 松田　秀一(九州大学病院整形外科)
• 吉田　行弘(日本大学医学部整形外科)
• 土屋　弘行(金沢大学大学院医学系研究科機能再建学（整形外科）)
• 内田　淳正(三重大学医学部整形外科)
• 矢部　啓夫(慶応義塾大学医学部整形外科)
• 横山　良平(九州がんセンター整形外科（骨軟科）)
• 戸口田　淳也(京都大学再生医科学研究所組織再生応用分野)
• 阿部　哲士(帝京大学医学部整形外科)
• 羽鳥　正仁(東北大学大学院医学系研究科整形外科)
• 吉川　秀樹(大阪大学大学院医学系研究科整形外科)
• 和田　卓郎(札幌医科大学医学部整形外科)
• 井須　和男(北海道がんセンター整形外科)
• 舘崎　愼一郎(千葉県がんセンター整形外科)
• 松本　誠一(癌研究会有明病院整形外科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 32,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

四肢に発生する高悪性度軟部腫瘍は、円形細胞肉腫と非円形細胞肉腫に大別され、後者が大多数を占める。円形細胞肉腫に対する化学療法の有効性は証明されているが、非円形細胞肉腫に対しては世界的にも未だ標準治療が確立されていない。本研究は、四肢に発生する高悪性度軟部腫瘍の大部分を占める非円形細胞肉腫に対する標準治療を確立することを主目的とする。また、化学療法が無効の難治例に対する治療戦略の構築のため、悪性骨軟部腫瘍に有効な新しい分子標的治療の可能性についても検討した。

研究方法

現時点でもっとも有効かつ実施可能と考えられるADM＋IFO併用術前術後化学療法の有効性と安全性を第２相試験により評価する。対象は、四肢原発の手術可能な高悪性度非円形細胞軟部肉腫（AJCC病期分類Stage III）である。プライマリエンドポイントは２年無増悪生存割合、症例集積期間は4年間、予定登録症例数は75例である。また、既存の抗癌剤に多剤耐性を示す肉腫細胞株を樹立し、その薬剤耐性の機序について解析した。近年他の癌種における有効性が報告されている分子標的治療薬の、多剤耐性肉腫細胞株に対する抗腫瘍効果についても検討した。

結果と考察

高悪性度軟部腫瘍のADM＋IFO化学療法の第２相試験では、主要26施設による全国規模の研究組織が整い、IRB審査を経て症例登録開始した。登録症例数は平成20年3月現在で65例となり、予定登録症例数の到達も視野に入ってきた。本研究により本疾患に対する標準治療を確立することは世界的にも極めて意義深いと考えられる。骨肉腫やEwing肉腫の多剤耐性細胞株を樹立し、その耐性機序について解析を行ったところ、薬剤排泄ポンプの発現が亢進していることが判明した。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤などの新しい分子標的治療薬の中にも、親株には非常に有効であるにもかかわらず、多剤耐性株には交差耐性を示すものがあり、薬剤排泄ポンプの基質となっていることが明らかとなった。また、薬剤排泄ポンプ阻害剤の併用により、薬剤感受性を高めることが可能であった。

結論

四肢に発生する高悪性度非円形細胞軟部肉腫を対象に、現時点でもっとも有効性が期待され実施可能と考えられるADM＋IFO併用による術前術後化学療法の有効性と安全性を検討する第２相試験を行なった。今後も症例の集積を進め、結果解析を行なう予定である。本研究によって、ADM+IFO療法の有効性が認められれば、高悪性度非円形細胞軟部肉腫に対する標準的治療法の確立が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-12
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200721006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 高悪性度軟部腫瘍に対する標準的治療法の確立に関する研究
• 課題番号: H17-がん臨床-一般-006
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 幸英(九州大学大学院医学研究院整形外科)

研究分担者(所属機関)

• 荒木　信人　　(大阪府立成人病センター整形外科)
• 中馬　広一(国立がんセンター中央病院骨・軟部組織科)
• 櫛田　和義(神奈川県立がんセンター骨軟部腫瘍外科（H17年度）)
• 比留間　徹(神奈川県立がんセンター骨軟部腫瘍外科（H18年度-）　)
• 尾崎　敏文　　(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科整形外科)
• 高橋　満　(静岡県立静岡がんセンター整形外科)
• 守田　哲郎(新潟県立がんセンター新潟病院整形外科（H18年度-）　)
• 田仲　和宏(九州大学病院整形外科（H17年度-H19年度）)
• 松田　秀一(九州大学病院整形外科（H19年度-）)
• 吉田　行弘　　(日本大学医学部整形外科)
• 土屋　弘行(金沢大学大学院医学系研究科機能再建学（H18年度-）)
• 内田　淳正　　(三重大学医学部整形外科)
• 矢部　啓夫(慶応義塾大学医学部整形外科（H18年度-）)
• 横山　良平(九州がんセンター整形外科（骨軟科）（H18年度-）)
• 戸口田　淳也　　(京都大学再生医科学研究所組織再生応用分野)
• 阿部　哲士(帝京大学医学部整形外科（H18年度-）)
• 羽鳥　正仁(東北大学大学院医学系研究科整形外科（H19年度-）)
• 吉川　秀樹　　(大阪大学大学院医学系研究科整形外科)
• 和田　卓郎　　(札幌医科大学医学部整形外科)
• 井須　和男(北海道がんセンター整形外科)
• 舘崎　愼一郎(千葉県がんセンター整形外科)
• 川口　智義(癌研究会有明病院整形外科（H17年度-H18年度）)
• 松本　誠一(癌研究会有明病院整形外科（H19年度-）)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 がん臨床研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

四肢に発生する高悪性度軟部腫瘍は、円形細胞肉腫と非円形細胞肉腫に大別され、後者が大多数を占める。円形細胞肉腫に対する化学療法の有効性は証明されているが、非円形細胞肉腫に対しては世界的にも未だ標準治療が確立されていない。本研究は、四肢に発生する高悪性度軟部腫瘍の大部分を占める非円形細胞肉腫に対する標準治療を確立することを主目的とする。また、至適切除縁や術後放射線療法に対する検討も行い、将来のさらなる軟部肉腫の治療成績向上のため、新しい診断・治療法の開発も目的とする。

研究方法

現時点でもっとも有効かつ実施可能と考えられるADM＋IFO併用術前術後化学療法の有効性と安全性を第２相試験により評価する。対象は、四肢原発の手術可能な高悪性度非円形細胞軟部肉腫（AJCC病期分類Stage III）である。プライマリエンドポイントは２年無増悪生存割合、症例集積期間は4年間、予定登録症例数は75例である。また、軟部肉腫に対する集学的治療法の開発なども行った。肉腫の発がんや悪性形質獲得の分子機構などの解析を行い、腫瘍抗原ペプチドを用いた免疫療法の開発を試みた。

結果と考察

高悪性度軟部腫瘍のADM＋IFO化学療法の第２相試験では、登録症例数は平成20年2月現在で65例となり、予定登録症例数の到達も視野に入ってきた。治療関連死亡例は報告されておらず、現在までの集計では１年無増悪生存割合は90.3％と、生命予後が改善される可能性が高いと予測された。手術における至適切除縁の設定や放射線療法の有用性についても検討した。また、肉腫の発がんや悪性形質獲得のメカニズムの解析も進め、融合遺伝子の肉腫発がんへの関与を明らかにした。薬剤耐性機構と有効な分子標的治療薬の検討も行った。細胞骨格制御因子であるFAKのリン酸化が肉腫細胞の転移に重要であることが示唆された。軟部肉腫におけるdecorin、SSXなどの発現や意義に関する検討を行い、新しい分子標的治療の可能性が示された。肉腫特異的融合遺伝子やWT1遺伝子産物を標的とした腫瘍特異的免疫療法の可能性も示唆された。

結論

四肢に発生する高悪性度非円形細胞軟部肉腫を対象に、現時点でもっとも有効性が期待され実施可能と考えられるADM＋IFO併用による術前術後化学療法の有効性と安全性を検討する第２相試験を行なった。今後も症例の集積を進め、結果解析を行なう予定である。本研究によって、ADM+IFO療法の有効性が認められれば、高悪性度非円形細胞軟部肉腫に対する標準的治療法の確立が期待される。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-08
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200721006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 本研究は、四肢に発生する高悪性度軟部腫瘍に対する標準治療を確立することを主目的とするが、新しい診断・治療法の開発に関する研究も行なった。肉腫の発がんや悪性形質獲得のメカニズムの解析では、融合遺伝子の肉腫発がんへの関与を明らかにした。薬剤耐性機構と有効な分子標的治療薬の検討も行った。軟部肉腫におけるdecorin、SSXなどの発現や意義に関する検討を行い、新しい分子標的治療の可能性が示された。更に肉腫特異的融合遺伝子やWT1遺伝子産物を標的とした腫瘍特異的免疫療法の可能性も示唆された。
• 臨床的観点からの成果: 高悪性度非円形細胞軟部肉腫に対する補助化学療法の有効性と安全性を第II相試験として評価した。薬剤としては、現時点で有効性が最も期待でき、軟部肉腫に保険適応のあるアドリアマイシン+イフォマイド併用療法を用いた。現在まで治療関連死亡例は報告されておらず、安全性に大きな問題は生じていない。さらに、現在までの集計では１年無増悪生存割合は90.3％と、生命予後が改善される可能性が高いと予測され、今後も症例の集積を進め、結果を解析する予定である。
• ガイドライン等の開発: 軟部腫瘍は、病理組織分類が他領域の腫瘍に比べ非常に多いが、個々の発生頻度はきわめて低いため、画像診断や病理診断に不慣れな臨床医も多い。軟部腫瘍診断に関する必要最低限の知識を概述する目的で、本研究の共同研究者を中心として現在までのエビデンスを集積する作業が行われ、日本整形外科学会軟部腫瘍診断ガイドラインが作成された。今後は、本研究などを通して悪性軟部腫瘍の治療に対するエビデンスも積み上げていく必要がある。
• その他行政的観点からの成果: これまでに骨軟部悪性腫瘍の治療を実施している中心的な26施設による全国規模の研究組織を整備し、慎重に討論を重ね科学的根拠に基づき倫理的にも問題のない臨床研究プロトコールを作成した。本研究を契機として、今後継続的に臨床試験を実施できる共同研究グループを形成することも副次的な成果として期待される。本研究により、治験・臨床研究レベルの向上を目指しており、世界的に通用する質の高い臨床研究が実施可能な体制の整備に繋がると考えている。
• その他のインパクト: 非円形細胞肉腫に対する化学療法の有効性は世界的にも確立されておらず、現在の標準治療は外科的切除であるが、切除単独の10年生存率は約35％と予後不良である。しかし、世界的にも四肢発生の軟部肉腫に限った化学療法の臨床試験はほとんどない。本研究によって、アドリアマイシン+イフォマイド併用療法の有効性が認められれば高悪性度非円形細胞軟部肉腫に対する世界的にみても、補助化学療法の有効性を示す極めて意義深い画期的な研究となり、世界標準となりうる可能性を秘めていると思われる。

発表件数

• 原著論文（和文）: 1件 ; 整形外科と災害外科
• 原著論文（英文等）: 177件 ; J Clin Oncol,Stem Cells,Cancer Res,Oncogene,Clin Cancer Res, Am J Surg Pathol, J Biol Chem, J Pathol
• その他論文(和文): 155件 ; 日整会誌,整形外科,整・災外,関節外科,骨・関節・靱帯,医学のあゆみ,癌と化学療法,中部整災誌,東日本整災誌 等
• その他論文(英文等): 5件 ; Jpn J Clin Oncol, World J Surg Oncol,Fukuoka Acta Med
• 学会発表(国内学会): 462件 ; 日本整形外科学会総会、骨軟部腫瘍学会、基礎学術集会 日本癌学会 等
• 学会発表(国際学会等): 121件 ; ISOLS, ORS,AAOS, 等
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 「肉腫予後判定因子及び移転阻害薬」出願中 カルボニックアンヒドラーゼⅡからなる腎機能判定用または制癌剤の効果もしくは影響判定用マーカー
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yabe H, Tsukahara T, Yabe H, et al.; Overexpression of papillomavirus binding factor in Ewing’s sarcoma family of tumors conferring poor prognosis; Oncology Rep, , 19 (1) , 129-134 (2008)
• 原著論文2: Nakamura T, Tanaka K, Iwamoto Y, et al.; The mechanism of cross-resistance to proteasome inhibitor bortezomib and overcoming resistance in Ewing’s family tumor cells; Int J Oncol, , 31 (4) , 803-811 (2007)
• 原著論文3: Iwamoto Y; Diagnosis and Treatment of Ewing's Sarcoma; Jpn J Clin Oncol, , 37 (2) , 79-89 (2007)
• 原著論文4: Kawakami Y, Kunisada T, Ozaki T, et al.; New Approach for Assessing Vascular Distribution within Bone Tumors Using Dynamic Contrast-enhanced MRI. ; J Cancer Res Clin Oncol, , 133 (10) , 697-703 (2007)
• 原著論文5: Matsunobu T, Tanaka K, Iwamoto Y, et al.; The possible role of EWS-Fli1 in evasion of senescence in Ewing family tumors; Cancer Res, , 66 (2) , 803-811 (2006)
• 原著論文6: Mitsuyoshi G, Naito N, Ozaki T, et al.; Accurate diagnosis of musculoskeletal lesions by core needle biopsy.; J Surg Oncol, , 94 (1) , 21-27 (2006)
• 原著論文7: Nakagawa Y, Numoto K, Ozaki T, et al; Chromosomal and genetic imbalances in synovial sarcoma detected by conventional and microarray comparative genomic hybridization.; J Cancer Res Clin Oncol, , 132 (7) , 444-450 (2006)
• 原著論文8: Nakagawa Y, Yoshida A, Ozaki T, et al.; Chromosomal imbalances in malignant peripheral nerve sheath tumor detected by metaphase and microarray comparative genomic hybridization.; Oncol Rep, , 15 (2) , 297-303 (2006)
• 原著論文9: Kondo S, Yamaguchi U,Chuman H, et al.; Cytogenetic confirmation of a gastrointestinal stromal tumor and ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor in a single patient.; Jpn J Clin Oncol , 35 (12) , 753-756 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-09-24
• 更新日: -