ヒト化ＣＤ２６抗体の難治性免疫疾患（クローン病、ＧＶＨＤなど）への治療法開発

文献情報

• 文献番号: 200716006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ヒト化ＣＤ２６抗体の難治性免疫疾患（クローン病、ＧＶＨＤなど）への治療法開発
• 課題番号: H17-トランス-一般-007
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 森本 幾夫(東京大学医科学研究所 先端医療研究センター免疫病態分野)

研究分担者(所属機関)

• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部　内科)
• 東條　有伸(東京大学医科学研究所　血液腫瘍内科)
• 加藤　伸朗(ワイズセラピューティックス株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（基礎研究成果の臨床応用推進研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 63,625,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は炎症性腸疾患のクローン病及び同種幹細胞移植時に発生する重症graft versus host disease（GVHD）などの難治性免疫疾患の新しい治療法としてヒト化CD26抗体療法を確立し、その実用化を目指すものである。

研究方法

ヒト化CD26抗体（YS110）のGLP準拠でのカニクイザルを用いた5週間反復投与毒性試験、YS110のGLP準拠でのヒト及びカニクイザル組織交差反応を行う。さらにGVHDモデルでのin vivo有効性の機序、ヒトGVHD及びクローン病の炎症組織でのCD26リンパ球の動態解析を行う。YS110のGMPレベルでの作製及び安定化試験を行う。またCD26抗体の固相化によるヒトリンパ球からのサイトカイン産生をELISAにて測定する。

結果と考察

平成19年度はGLP準拠でのYS110複数回投与毒性試験を行い特記すべき副作用も認められず安全性を確認した。さらにYS110のGLP準拠のヒト及びカニクイザルの組織の組織交差反応でヒトの方が染色強度は強いもののほぼ同等に染色され前臨床試験にカニクイザルを用いた妥当性が示された。異種GVHDでYS110投与群はその有効性を示したが肝臓組織からのリンパ球をFACSで解析したところコントロール群ではCD26強陽性T細胞が著明に増加していたがYS110投与群ではこのサブセットは消失していた。さらに異種GVHDの皮膚組織で細胞障害性T細胞マーカーであるTIA-1陽性T細胞はコントロール群で著明に増加していたがYS110投与群ではほとんど存在していなかった。GVHD患者、クローン病患者の胃、腸管粘膜生検においてもCD26陽性T細胞が多数滲潤しておりCD26陽性T細胞がエフェクターとして働いている可能性が強く示唆された。GMPグレードでのYS110の作製もすでに終了し、安定性試験でも-20℃、18ヶ月安定であることを確認した。英国での臨床試験でTGN1412抗体投与で健常人にサイトカインストームが生じたがTGN1412抗体は固相化でIL-2、TNF-αなどのサイトカイン産生を生じるが、固相化CD26抗体ではサイトカイン産生を全く生じなかった。

結論

GLP準拠でYS110カニクイザルでの安全性を確認でき、GMPグレードのYS110も作製を完了し、現在難治性免疫病をターゲットにしたプロトコールを作製中で、できるだけ早期に臨床試験を施行したい。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-09
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200716006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ヒト化ＣＤ２６抗体の難治性免疫疾患（クローン病、ＧＶＨＤなど）への治療法開発
• 課題番号: H17-トランス-一般-007
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 森本 幾夫(東京大学医科学研究所 先端医療研究センター免疫病態分野)

研究分担者(所属機関)

• 日比　紀文(慶應義塾大学　医学部　内科)
• 東條　有伸(東京大学医科学研究所　血液腫瘍内科)
• 加藤　伸朗(ワイズセラピューティックス株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 医療技術実用化総合研究（基礎研究成果の臨床応用推進研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究は炎症性腸疾患のクローン病及び同種幹細胞移植時に発生する重症graft versus host disease（GVHD）などの難治性免疫疾患の新しい治療法としてヒト化CD26抗体療法を確立し、その実用化を目指すものである。

研究方法

ヒト化CD26抗体（YS110）のカニクイザルを用いた単回予備投与、GLP準拠での5週間反復投与毒性試験を行い毒性、薬物動態を検証。GLP準拠でのヒト及びカニクイザル組織交差反応試験の施行。異種GVHDモデルでのin vivo有効性の解析。ヒトGVHD及びクローン病での末梢血、炎症組織でのCD26リンパ球の動態解析。YS110のGMPレベルでの生産、安定化試験及びCD26抗体の固相化によるヒトリンパ球からのサイトカイン産生の解析。

結果と考察

YS110のカニクイザルを用いた単回予備投与及び複数回投与試験ともに特記すべき副作用も認められず安全性を確認した。またヒト及びカニクイザルの組織交差反応試験でヒトの方が染色が強いもののほぼ同等に染色され、前臨床試験でのカニクイザルを用いた妥当性が示された。異種GVHDでYS110投与群はその治療有効性を示したが、肝臓からのリンパ球をFACSで解析したところ対照群ではCD26強陽性T細胞が著明に増加していたが投与群ではこのサブセットは消失していた。さらに皮膚組織で細胞障害性T細胞マーカーであるTIA-1陽性T細胞は対照群では著明に増加していたが投与群ではほとんど存在しなかった。ヒトGVHD、クローン病の胃、腸粘膜炎症部生検においてもCD26陽性T細胞が多数滲潤しており、このサブセットが炎症のエフェクターとして働いている可能性が示唆された。GMPグレードのYS110の生産も終了し、また-20℃、18ヶ月安定であることを確認した。英国でサイトカインストームの事故を生じたTGN1412抗体ではヒトリンパ球から固相化でIL-2などサイトカインを産生させたが、固相化CD26抗体ではサイトカイン産生はまったく認められなかった。

結論

YS110のin vivoモデルでの有効性、カニクイザルの前臨床試験での安全性を確認し、GMPレベルでの作製も完了したのでできるだけ早期に上記疾患での臨床試験を施行したい。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-04-09
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200716006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 現在基礎研究成果の社会還元ということが強く望まれている。主任研究者森本は、CD26抗体の開発、cDNAの単離を世界に先がけて行い、CD26の機能と構造については先駆的な役割を果たしている。CD26抗体の実用化のために東大発バイオベンチャーを創設し、ヒト化CD26抗体を作製し、カニクイザルを用いた前臨床試験も無事終了し米国FDAへのInvestigational New Drug（IND）申請も承認された。今後臨床応用として実用化を目指すので、学術的観点のみならず社会的意義も大きいものと思われる。
• 臨床的観点からの成果: クローン病、重症GVHDについて種々な先進的治療法が存在しているが、依然として治療抵抗性を示す患者が存在する。ヒト化CD26抗体の実用化のために、カニクイザルでの前臨床試験でその安全性を確認し、組織交差反応試験でもカニクイザルを用いた妥当性を証明した。臨床応用のためGMPグレードのヒト化抗体の作製も完了し、FDAへのIND申請も本年2月14日に承認された。現在上記疾患をターゲットにしたプロトコールを作製中で、本邦から世界に発信できる難治性免疫疾患の新しい治療法確立に一歩近づいた成果は大きい。
• ガイドライン等の開発: 該当せず
• その他行政的観点からの成果: 該当せず
• その他のインパクト: 日本経済産業新聞（2006年4月20日）にヒト化CD26抗体がGVHDなどの難治性免疫病に有効ということが報道された。朝日新聞（2008年8月27日）にヒト化CD26抗体が悪性中皮腫にも有効ではということが報道された。

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 70件
• その他論文(和文): 11件
• その他論文(英文等): 7件
• 学会発表(国内学会): 14件
• 学会発表(国際学会等): 31件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohnuma K, Takahashi N, Morimoto C, et al.; Role of CD26/dipeptidyl peptidase IV in human T cell activation and function.; Front Biosci , 13 , 2299-2310 (2008)
• 原著論文2: Kayo H, Yamazaki H, Morimoto C, et al.; Stem cell properties and the side population cells as a target for interferon-alpha in adult T-cell leukemia/lymphoma.; Biochem Biophys Res Commun , 364 , 808-814 (2007)
• 原著論文3: Inamoto T, Yamada T, Morimoto C, et al.; Humanized Anti-CD26 monoclonal antibody as a treatment for malignant mesothelioma tumors.; Clin Cancer Res , 13 , 4191-4200 (2007)
• 原著論文4: Ohnuma K, Uchiyama M, Morimoto C, et al.; Caveolin-1 triggers T-cell activation via CD26 in association with CARMA1.; J Biol Chem , 282 , 10117-10131 (2007)
• 原著論文5: Inamoto S, Iwata S, Morimoto C, et al.; Crk-associated substrate lymphocyte type regulates transforming growth factor-beta signaling by inhibiting Smad6 and Smad7.; Oncogene , 26 , 893-904 (2007)
• 原著論文6: Inamoto T, Yamochi T, Morimoto C, et al.; Anti-CD26 monoclonal antibody-mediated G1-S arrest of human renal clear cell carcinoma Caki-2 is associated with p27(kip1) enhancement, and disruption of binding to the extracellular matrix.; Clin Cancer Res , 12 , 3470-3477 (2006)
• 原著論文7: Ohnuma K, Inoue H, Morimoto C, et al.; T-cell activation via CD26 and caveolin-1 in rheumatoid synovium.; Mod Rheumatol , 16 , 3-13 (2006)
• 原著論文8: Iwata S, Souta-Kuribara A, Morimoto C, et al.; HTLV-I Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L). ; Oncogene , 24 , 1262-1271 (2005)
• 原著論文9: Ohnuma K, Yamochi T, Morimoto C, et al.; CD26 T cells in the pathogenesis of asthma.; Clin Exp Immunol , 139 , 13-16 (2005)
• 原著論文10: Ohnuma K, Yamochi T, Morimoto C, et al.; CD26 mediates dissociation of Tollip and IRAK-1 from caveolin-1 and induces upregulation of CD86 on antigen-presenting cells. ; Mol Cell Biol , 25 , 7743-7757 (2005)
• 原著論文11: Sasaki T, Iwata S, Morimoto C, et al.; Nedd9 protein, a Cas-L homologue, is upregulated after transient global ischemia in rats: possible involvement of Nedd9 in the differentiation of neurons after ischemia.; Stroke , 36 , 2457-2462 (2005)
• 原著論文12: Urasaki Y, Nori M, Morimoto C, et al.; Roxithromycin specifically inhibits development of collagen induced arthritis and production of proinflammatory cytokines by human T cells and macrophages.; J Rheumatol , 32 , 1765-1774 (2005)
• 原著論文13: Chinen H, M atsuoka K, Hibi T, et al.; Lamina propria c-kit + immune precursors reside in human adult intestine and differer into natural killer cells.; Gastroenterology , 133 , 559-573 (2007)
• 原著論文14: Yoshizawa S, Matsuoka K, Hibi T, et al.; Clinical significance of serum p53 antibodies in patients with ulcerative colitis and its carcinogenesis.; Inflamm Bowel Dis , 13 , 865-873 (2007)
• 原著論文15: Hisamatsu T, Inoue N, Hibi T, et al.; Psychological aspects of inflammatory bowel disease.; J Gastroenterol , 42 , 34-40 (2007)
• 原著論文16: Mosohoshi Y, Matsuoka K, Hibi T, et al.; Inhibition of neutrophil elastase prevents the development of murine dextran sulfate sodium-induced colitis.; J Gastroenterol , 41 , 318-324 (2006)
• 原著論文17: Tahara T, Inoue N, Hibi T, et al.; Clinical significance of microsatellite instability in the inflamed mucosa for the prediction of colonic neoplasms in patients with ulcerative colitis.; J Gastroenterol Hepatol , 20 , 710-715 (2005)
• 原著論文18: Sawada K, Kusugami K, Hibi T, et al. ; Leudocytapheresis in ulcerative colitis: results of a multicenter double-blind prospective case-control study with sham apheresis as placebo treatment.; Am J Gastroenterol , 100 , 1362-1369 (2005)
• 原著論文19: Hitotsumatsu O, Hamada H, Hibi T, et al.; Identification and characterization of novel gut-associated lymphoid tissues in rat small intestine.; J Gastroenterol , 40 , 956-963 (2005)
• 原著論文20: Kamada N, Hisamatsu T, Hibi T, et al.; Abnormally Differentiated Subsets of Intestinal Macrophage Play a Key Role in Th1-Dominant Chronic Colitis through Excess Production of IL-12 and IL-23 in Response to Bacteria.; J of Immunol , 6900-6908 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -