ＩＣＵで使用可能な人工赤血球およびＭＥ技術の開発に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200710012A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ＩＣＵで使用可能な人工赤血球およびＭＥ技術の開発に関する研究
• 課題番号: H17-創薬-一般-050
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 武田 純三(慶應義塾大学医学部)

研究分担者(所属機関)

• 泉　陽太郎(慶應義塾大学医学部 )
• 宗　慶太郎(早稲田大学理工総研)
• 饗庭　了(慶應義塾大学医学部 )

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究費: 6,475,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

昨年度に引き続き、集中治療室(Intensive Care Unit: ICU)において、様々な合併症を併発した状態を想定した人工赤血球、Hb小胞体実際の臨床応用に関する動物実験および小胞体物性の解析と最適化を行なった。本研究ではICU管理と密接な関係にある合併症や管理方法の中から、人工呼吸器管理、ショック、敗血症、膜型人工肺回路による管理における人工赤血球、Hb小胞体の使用を想定し、それぞれ動物モデルを用いた検討を行った。またICUで使用が想定される種々の人工回路内を循環した際の小胞体の安定性、ならびにショック状態における生体内の活性酸素発生下における小胞体の安定性につき検討した。これらの検討によりICUにおける病態により適したHｂ小胞体開発の一環として、小胞体脂質膜の安定性が検証された。

研究方法

①ウサギにおける（ventilator induced lung injury: VILI）モデルに人工赤血球、Hb小胞体の投与を行った。検討した範囲ではHb小胞体投与のVILIへの悪影響は明らかではなく、むしろ軽減される可能性も示唆された。
②ラットを用い、SIRS状態の簡便な評価方法として腸間膜リンパ節の採取および培養方法を検討した。腸管障害モデルを作成し腸間膜リンパ節の培養を行った
③ラット人工心肺モデルにおいて脳血流および脳組織酸素分圧のモニタリング方法を安定化させた。
④人工心肺回路内における小胞体の安定性を検討。また、敗血症を想定した小胞体脂質膜の修飾の可能性については、脂溶性抗酸化剤をリン脂質二分子膜に担持させることにより酸化障害を抑制する傾向が得られた。

結果と考察

昨年度に引き続き本研究で検討した各項目はICUにおける様々な管理の特殊性を反映したものであり、いずれも重要かつICUにおける人工赤血球使用に不可欠である。人工呼吸器管理下にある状態における投与を想定した実験では、人工赤血球による肺障害が助長される可能性については本研究では明らかではなく、交換率を上げた場合には軽減効果も示唆された。ショック状態および敗血症を想定したモデルも最適化が得られつつあり、今後人工赤血球投与における評価系として期待される。また人工心肺回路充填液としての役割も期待でき、特に人工心肺運転中に脳組織の酸素化を改善できる可能性が示唆された。さらには、回路装置内、あるいはショック状態にある生体内における小胞体の安定性に関する基礎的知見が得られた。

結論

更なる検討を要するが、本研究により臨床試験の段階でもICUにおける使用を検討する方向性が示唆された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-11
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200710012B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: ＩＣＵで使用可能な人工赤血球およびＭＥ技術の開発に関する研究
• 課題番号: H17-創薬-一般-050
• 研究年度: 平成19(2007)年度
• 研究代表者(所属機関): 武田 純三(慶應義塾大学医学部)

研究分担者(所属機関)

• 泉　陽太郎(慶應義塾大学医学部)
• 饗庭　了(慶應義塾大学医学部)
• 宗　慶太郎(早稲田大学理工総研)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 創薬基盤推進研究（政策創薬総合研究）
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成19(2007)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

ICU管理と密接な関係にある合併症や管理方法の中から、人工呼吸器管理、出血性あるいは炎症性のショック、膜型人工肺回路を用いた全身管理における人工赤血球、Hb小胞体の使用を想定し、それぞれ動物モデルを用いた検討を行った。またICUでは、重症患者モニタリングが必要となるが、人工赤血球の存在自体が様々な測定機器に干渉作用を示す場合がある。本研究では日常の検査法が支障無く使用できるよう、周辺Medical Engineering(ME)技術の整備を試みた。血液中のHb小胞体を血漿から分離し、血漿を用いた生化学検査を可能にする技術、およびHb小胞体の血中濃度の簡便な測定方法の確立を試みた。さらにはHb小胞体の特徴でもある膜修飾の技術を生かし、活性酸素を除去する機能の付与、あるいは同様の生体内状況下、あるいは回路装置内などでより安定で壊れにくい小胞体の作成を試みた。

研究方法

①ウサギ（ventilator induced lung injury: VILI）モデルへの人工赤血球、Hb小胞体の投与②Systemic Inflammatory Response Syndrome　(SIRS)モデル③人工心肺回路④ICUにおけるME技術と小胞体の最適化。

結果と考察

①Hb小胞体投与のVILIへの悪影響は明らかではなく、5%アルブミン分散液に比べVILIを軽度軽減する可能性が示唆された。②ラットを用い、SIRS状態の評価方法として腸間膜リンパ節の採取および培養方法を検討した。また、腸管を損傷し、限局性の腹膜炎惹起するモデルを検討した。このモデルでは十分安定してラット腸間膜リンパ節の培養の陽性所見が得られ、軽度の敗血症も誘発している可能性が示唆された。今後本モデルに人工赤血球投与を行うことにより、SIRS状態における投与を想定したモデルが構築可能と考えられた。③Hb小胞体充填の脳血流量に及ぼす影響、脳組織酸素分圧変化についても基礎的知見を得た。④ICUにおける様々な回路を介した使用、ならびに合併症存在下における生体内投与を想定し、Hb小胞体の構造安定度に焦点を当てた検討を行った。少なくとも赤血球と同等の溶血耐性を有している。またショック状態では、生体からの活性酸素発生が亢進し酸化的ストレスにより脂質膜が障害されるなど、化学的な要因も考慮する必要がある。各種刺激に対する溶血率を指標にした検討の結果、Hb小胞体が赤血球に比して優れた構造安定性を有していることが示された。

結論

ICUにおける人工赤血球使用に向けた基礎的知見が得られ、臨床応用に向けての有用性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2008-06-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200710012C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 人工赤血球の臨床応用が想定される可能性が高い分野の一つとしてICU管理があげられる。ICU管理を受けている病態には幾つか共通の特徴があり、それら自体展開中の研究分野であるが、その中の病態メカニズムを解明するツールの一つとして人工赤血球を応用した実験モデルがデザイン可能と考えられる。酸素運搬能や、脂質膜の特性を変化させることにより様々なモデル構築が可能と考えられる。
• 臨床的観点からの成果: 本検討はICU管理の特殊性を反映し、ICUにおける人工赤血球使用に不可欠である。人工呼吸器管理下に投与を想定した実験では、肺障害の助長は明らかではなく、交換率を上げた場合には軽減効果も示唆された。ショック状態および敗血症を想定したモデルも今後評価系として期待される。また人工心肺回路充填液としての役割も期待でき、特に人工心肺運転中に脳組織の酸素化を改善できる可能性が示唆された。さらには、回路装置内、あるいはショック状態にある生体内における小胞体の安定性に関する基礎的知見が得られた。
• ガイドライン等の開発: 該当なし。
• その他行政的観点からの成果: 人工赤血球は輸血代替としての基盤的開発が進められている。なかでもICUにおける使用は最も頻度の高いものになると想定される。またICUに特徴的な管理の中で、赤血球輸血では得られない効果が期待できる。また疾患メカニズムの解明にもつながると考えられる。
• その他のインパクト: 中国において行われた血液代替物国際シンポジウムにおいて日本の人工酸素運搬体開発技術およびその前臨床検討は高く評価された。ICUにおける使用を想定した検討は世界に先駆けてのものであった。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 0件
• その他論文(和文): 0件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 3件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計2件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-26
• 更新日: -