体脂肪減少因子を用いた２型糖尿病の治療 | 厚生労働科学研究成果データベース

文献情報

文献番号

200707042A

報告書区分

総括

研究課題名

体脂肪減少因子を用いた２型糖尿病の治療

課題番号

H19-ゲノム-一般-007

研究年度

平成19(2007)年度

研究代表者(所属機関)

武田　純(岐阜大学大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

堀川　幸男(岐阜大学大学院医学系研究科)
鈴木　英司(岐阜大学大学院医学系研究科)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野創薬基盤推進研究（ヒトゲノムテーラーメード研究）

研究開始年度

平成19(2007)年度

研究終了予定年度

平成21(2009)年度

研究費

38,713,000円

研究者交替、所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

２型糖尿病は、膵β細胞のインスリン分泌不全と肥満によるインスリン抵抗性によって発症する。膵島トランスクリプトーム研究により、申請者らは、蓄積した体脂肪を減少させると共に、血糖を低下させる分泌蛋白を発見した。本研究では、同蛋白の患者血中測定による糖脂質代謝異常の診断法の開発と治療への応用を目指す。さらに、同蛋白のコード遺伝子多型を用いた疾患発症と治療の感受性の体質診断も試みる。

研究方法

インスリン細胞MIN6と動物個体で発現させて、インスリン分泌に関する生理機能を解析した。ヒトでも糖尿病が疑われる症例について75gOGTTを実施してインスリン分泌との関連を解析した。体脂肪に対する効果の解析として、先ず3T3L1細胞が脂肪細胞へ分化する過程での発現レベルを検討した。次いで、アデノ発現系により血中濃度を上昇させ、体脂肪蓄積の変化を褐色(BAT)と白色脂肪組織(WAT)に区分して検討した。ヒトでは、血中測定により肥満や動脈硬化マーカーとの相関を解析した。さらに、コード遺伝子のSNPハプロタイプを用いた臨床表現型との関連解析を実施した。

結果と考察

32kDa分子はラット膵島で高発現であったが、RINm5F細胞では発現を認めなかった。一方、GKラットの膵島では３Wに比して、逆に糖尿病を発症した８Wでは約３倍に発現が亢進していた。MIN6に過剰発現させると、5.5 mMと25 mMグルコースのいずれにおいても有意にインスリン分泌を亢進させた。
　3T3L1細胞を分化させると、32kDa分子はTGFβと同程度で誘導された。そこで、アデノ発現系を用いて過剰発現させ、生理的機能を解析した結果、体重を変化させないで、WATとBAT量を有意に減少させた。肝重量は上昇しており中性脂肪で占められた。以上から、同分子は体脂肪を分解して遊離脂肪酸として血中に放出し、過剰分は肝臓に取り込まれて中性脂肪として蓄積されると推定された。
　HbA1c 5.5以上のヒト78人について75gOGTTを実施したところ、糖尿病型では全時点で同分子の低分泌が観察された。FBSとは負の相関があり、IRIとは正の相関を認めた。一方、BMIと中性脂肪においては正の相関が認められた。コード遺伝子SNPを用いた関連解析の結果では、糖尿病発症と有意の関連を認めた。

結論

培養細胞と動物を用いた実験レベルではあるが、本分泌蛋白は耐糖能の改善と体脂肪蓄積を減少させる機能を有すると考えられる。ヒトでの臨床調査から、実験動物とは異なる成績も見られるが類似の成績が集積されつつある。さらに、個体レベルでの解析を進めることが臨床応用にとって重要である。