文献情報
文献番号
200637021A
報告書区分
総括
研究課題名
血液脳関門破綻に基づく医薬品副作用の予測系の確立に関する研究
研究課題名（英字）
-
課題番号
H16-医薬-一般-025
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
大野 泰雄(国立医薬品食品衛生研究所)
研究分担者(所属機関)
- 小泉修一(山梨大学医学部)
- 片岡泰文(福岡大学薬学部)
- 楠原洋之(東京大学大学院薬学系研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
研究開始年度
平成16(2004)年度
研究終了予定年度
平成18(2006)年度
研究費
6,242,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
BBB機能障害が関係していると思われる中枢神経系副作用を調査するとともに、BBB障害に伴う薬物の中枢性副作用の作用機構を明らかにするための実験モデルを作成する。
研究方法
医薬品・医療用具等安全性情報（厚生労働省医薬局）、医薬品安全性情報（国立医薬品食品衛生研究所）及び各種報道資料より中枢神経系副作用に関する情報を抽出し、BBB機能障害との関連性を考察した。血液脳関門再構成系in vitro BBB常態モデル、高温度培養条件をBBBモデルに負荷することにより病態モデル、血管周皮細胞、アストロサイトの培養系カイニン酸（KA）誘発BBB傷害モデル動物、ABCトランスポーターBCRPノックアウトマウス動物を用いて検討した。
結果と考察
In vitro BBB病態モデル（発熱及び炎症性障害モデル）がBBB病態モデルとして病態時の薬物の脳内移行性を評価する有用なツールとなり得ることを示した。また、BBB構成細胞であるアストロサイト及び血管周皮細胞は、傷害された細胞から放出されるATPを用いてコミュニケーションを取るが、このATPシグナルの変調におりマトリックスメタロプロテアーゼMMP9が産生され、BBB破綻の引き金となる可能性が強く示唆された。さらに、血液脳関門に発現する新規ABCトランスポーターとしてBCRPを見出し、発現系を用いたin vitro輸送実験、ならびにBCRPノックアウトマウスを用いたin vivo実験を行い、BCRPがP-gpと一部基質を共有すること、またダントロレンがBCRPを介する薬物の脳内移行性評価のために有用な薬物であることを明らかとした。
結論
簡便なBBB透過性評価を可能とする新規in vitro BBBモデルおよび発熱・炎症病態BBBモデルを確立した。本モデルは常態時あるいは病態時の薬物の脳移行性を評価するうえで有用なツールとなり得る。またBBBを構成するアストロサイト及び血管周皮細胞は、傷害細胞から漏出したATPを用いてコミュニケーションを図るが、このコミュニケーション変調により、MMP-9が産生され、BBB破綻に繋がる可能性を示した。最後に、新規ABCトランスポーターBCRPがBBB機能に重要な役割を果たすが、これはP-gp/Mdr1aと一部基質選択制が重複していること、またダントロレンは、BCRPの脳内移行性を評価する有用な薬物であった。
公開日・更新日
公開日
2007-04-11
更新日
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