自閉症の病態診断・治療体制構築のための総合的研究

文献情報

• 文献番号: 200632001A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 自閉症の病態診断・治療体制構築のための総合的研究
• 課題番号: H16-こころ-一般-001
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 加我 牧子(国立精神・神経センター精神保健研究所)

研究分担者(所属機関)

• 稲垣真澄(国立精神・神経センター精神保健研究所)
• 大野耕策(鳥取大学医学部脳神経小児科)
• 杉江秀夫(浜松市発達医療総合福祉センター)
• 橋本俊顕(鳴門教育大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 19,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自閉症の脳機能障害をヒト認知機能、臨床指標と分子遺伝学的比較検討、自閉症を呈する疾患と分子遺伝学、モデル動物による病態解明の側面から明らかにし早期診断と治療体制の構築を図ることを目的として研究を行った。

研究方法

対人的社会性の基礎となる自己・他者の弁別の認知機能につき、顔に対する事象関連電位検査を行った。自閉症における同一保持の欲求やこだわり、不安に関与するGABAニューロン機能の動態を知るため123IMZ-SPECTにより脳内受容体の検索と1H-MRSによる濃度測定を試みた。身体特徴として第Ⅱ指/Ⅳ指長比が著しい異常を示した症例でHOX遺伝子変異を解析した。自閉症の合併率の高い結節性硬化症につき、TSC1, TSC2遺伝子検査を行い臨床所見と比較を行った。さらに自閉症にみられる多数の行動異常、睡眠障害など共通の症状を呈するモデル動物における行動解析、GABA作働性介在ニューロンの機能について検討した。モデル動物では治療にいかすための検討を進めた。

結果と考察

自閉症の障害の根幹をなす社会性の異常は、顔認知の異常として捉えることができた。すなわち自分の顔を見ているときのP300振幅は，健常児と異なり既知顔や未知顔への振幅と有意差がなかった。これは自閉症の社会性障害を理解するうえで重要であり、顔の既知性や自己認識に関与する脳領域の活動低下が考えられ認知様式の特異性を示すものと考えられた。　
　自閉症児の理学的所見・分子遺伝学的の検討によりサブグループの存在が明らかになった。結節性硬化症の責任遺伝子であるTSC1変異とTSC2変異により自閉症の発症頻度、重症度が異なることが明らかにされた。SPECT, MRSの結果、動物モデルの行動解析、神経生化学、免疫組織化学病理学的検討のいずれもがGABA作働性ニューロンの機能異常を示した。自閉症の原因としての単一遺伝子は世界的にすでに展望がなくなっているが、特徴的な臨床症状と共通する分子メカニズムをもたらす遺伝学的背景を比較することは意義がある。

結論

(1)　早期診断のため頭囲、第2/４指長比が手がかりになりうる。
(2)　コミュニケーション障害の基盤にある顔認知の特徴を明らかにした。
(3)　合併しやすい疾患の特徴を明らかにし自閉症の病態の検討を進めた。
(4)　病態にGABA作動性ニューロンの介在を推測させる結果を得られた。
(5) 自閉症の症状を動物モデルで確立し、治療トライアルを可能にした。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-24
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200632001B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 自閉症の病態診断・治療体制構築のための総合的研究
• 課題番号: H16-こころ-一般-001
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 加我 牧子(国立精神・神経センター精神保健研究所)

研究分担者(所属機関)

• 稲垣真澄(国立精神・神経センター精神保健研究所)
• 大野耕策(鳥取大学医学部脳神経小児科)
• 杉江秀夫(浜松市発達医療総合福祉センター)
• 橋本俊顕(鳴門教育大学)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

自閉症の脳機能障害をヒト認知機能、臨床指標と分子遺伝学的比較検討、自閉症を呈する疾患と分子遺伝学、モデル動物による病態解明の側面から明らかにし早期診断と治療体制の構築を図ることを目的として研究を行った。

研究方法

前頭葉機能障害を電子版trail making testを応用したworking memoryで評価し、対人関係の基礎である顔を課題とした自己・他者弁別機能を検討した。出生早期の頭囲成長は母子手帳の記載で、視線移動は評価装置で検討した。同一保持の欲求やこだわり、不安に関するGABAニューロン機能を知るため123IMZ-SPECT、1H-MRSを試みた。身体特徴では第Ⅱ指/Ⅳ指長比が著しい異常を示した症例でHOX遺伝子変異を解析した。自閉症の合併率の高いPrader-Willi症候群(PWS)、結節性硬化症(TS)、脆弱X症候群、につき、臨床症状と分子遺伝学的検査を行い比較した。自閉症にみられる多数の行動異常、感覚過敏、記憶の定着　睡眠障害など共通の症状を呈するモデル動物における行動解析、GABA作働性介在ニューロンの機能を調べ治療にいかすための検討を進めた。

結果と考察

自閉症では前頭葉機能異常がみられ、顔の既知性や自己認識に関与する脳領域の活動低下がみられ、認知様式の特異性を示した。一部症例に出生早期の頭位拡大や指長比の異常が示され、理学的所見・分子遺伝学的検討によりHOX遺伝子異常を示すサブグループの存在が明らかになった。PWSの臨床特徴が遺伝子変異のoriginにより異なり、TSの責任遺伝子TSC1とTSC2変異により自閉症の発症頻度、重症度が異なっていた。SPECT, MRSの結果、動物モデルの行動解析、神経生化学、免疫組織化学病理学的検討のいずれもGABA作働性ニューロンの機能異常を示した。原因としての単一遺伝子探索は展望がないが、特徴的な臨床症状と共通する分子メカニズムをもたらす遺伝学的背景を比較することは意義がある。

結論

(1)　前頭葉機能障害が確認された。
(2)　対人関係障害の基盤にある顔認知の特徴を示した。
(3)　早期診断に頭囲成長、第2/４指長比は有力である。
(4)　合併しやすい疾患の特徴から病態の検討を進めた。
(5)　 GABA作動性ニューロンの介在が病態に関与している結果が得られた。
(6) 自閉症の症状を動物モデルで確立し、治療トライアルを可能にした。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-04-24
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200632001C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 自閉症では前頭葉機能異常があり、顔の既知性や自己認識に関与する脳領域の活動低下がみられ、認知様式の特異性を示した。一部に出生早期の頭位拡大や指長比の異常があり、HOX遺伝子異常を示すサブグループが存在する。Prader-Willi症候群や結節性硬化症で遺伝子変異型により臨床特徴、自閉症の頻度や重症度が異なっていた。自閉症でGABA作働性ニューロンの機能異常が明らかになった。単一遺伝子探索では原因追求は期待しがたいが、特徴的な症状と共通する分子メカニズムを生じる遺伝学的背景の比較は意義がある。
• 臨床的観点からの成果: 対人関係の基礎である顔の認識について脳波を用いて評価したところ自閉症児・者では自己と他者の弁別が充分に行えていない状況が判明したため、ソーシャルスキルトレーニングなどの適応評価に役立たせ得る。出生早期の頭囲成長や第Ⅱ指/Ⅳ指長比の異常が早期診断の際の参考所見にしうるかどうかは検討の余地がある。自閉症の合併率の高いPrader-Willi症候群や、結節性硬化症、脆弱X症候群では臨床症状と遺伝子変異の間に関連が想定され、療育指導に活かす可能性が考えられる。
• ガイドライン等の開発: 現在のところ、自閉症は発達歴と、行動特徴から診断される症候群であり、本研究班は自閉症自体の診断治療ガイドラインを目的としてはいなかった。しかし遺伝子変異が判明している疾患の合併症としての自閉症の臨床症状解析や、特徴的な臨床症状を有する自閉症児・者をサブグループとして独立させることを通じて、将来の自閉症の早期診断やオーダーメード治療療育の計画策定に道を開いたと考えられる。
• その他行政的観点からの成果: 自閉症に対する国民の関心がようやく高まってきた現在においても自閉症の直接の原因は判明していない。診断・治療法開発と汎化に際しては、特徴的な臨床症状の深い理解に基づいた基礎的な研究が必須であり、短期的、長期的双方の視野にたっての自閉症研究が重要なことがあらためて確認された。
• その他のインパクト: 平成19年10月20日（土）に東京大学山上会館会議室において「心の健康科学研究事業成果報告会」の形で、本研究班の研究者全員が講師となり、自閉症を中心とした発達障害のさまざまな側面について市民向け公開シンポジウムを開催する。

発表件数

• 原著論文（和文）: 10件
• 原著論文（英文等）: 5件
• その他論文(和文): 5件
• その他論文(英文等): 0件
• 学会発表(国内学会): 21件
• 学会発表(国際学会等): 1件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Fukuhara Y, Li XK, Kitazawa Y,et al.; Histopathological and behavioral improvement of murine Mucopolysaccharidosis type VII by intracerebral transplantation of neural stem cells. ; Molecular Therapy , 13 , 548-555 (2006)
• 原著論文2: Gunji A, Inagaki M, Inoue Y,et al.; Event related potentials (ERPs) of self-face recognition in children with autism. ; Clinical Neurophysiology , 117 , 313- (2006)
• 原著論文3: Inagaki M, Kaga Y, Kaga M, et al.; Multimodal evoked potentials in patients with pediatric leukodystrophy.; Clin Neurophysiol , 59 , 251-263 (2006)
• 原著論文4: 稲垣真澄，羽鳥誉之，井上祐紀，他; 発達障害のモダリティ別事象関連電位：自閉症スペクトラムにおける特徴．; 臨床脳波 , 49 , 12-17 (2007)
• 原著論文5: 石川貴充，福家辰樹，夏目博宗，他; 重度精神運動発達遅滞児に発症した慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（CIDP）．; 小児臨 , 59 , 67-71 (2006)
• 原著論文6: Kamimura T, Tohyama J, Oishi M,et al.; Magnetoencephalography in patients with tuberous sclerosis and localization-related epilepsy. ; Epilepsia , 47 , 991-997 (2006)
• 原著論文7: 小穴信吾，稲垣真澄，鈴木聖子,他; 刺激モダリティ別事象関連電位N400の発達と読字障害における特徴：意味カテゴリー一致判断課題による検討．; 脳と発達 , 38 , 431-438 (2006)
• 原著論文8: Ohsaki Y, Sugimoto Y, Suzuki M,et al.; Cholesterol depletion facilitates ubiquitylation of NPC1 and its association with SKD1/Vps4. ; J Cell Sci , 119 , 2643-2653 (2006)
• 原著論文9: Okamoto R, Fujii S, Inoue T,et al.; Biphasic Clinical Course and Early White Matter Abnormalities may be Indicators of Neurological Sequelae after Status Epilepticus in Children. ; Neuropediatrics , 37 , 32-41 (2006)
• 原著論文10: Saito Y, Yamamoto T, Mizuguchi M, et al.; Altered glycosylation of alpha-dystroglycan in neurons of Fukuyama congenital muscular dystrophy brains. ; Brain Research , 1075 , 223-228 (2006)
• 原著論文11: Oda Y, Mori K, Hashimoto T, et al.; Administration of secretin alters dopamine metabolism in the central nervous system. ; Brain Dev , 28 , 99-103 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-15
• 更新日: -