上気道及び下気道アレルギーの臓器過敏性における臓器特異的免疫基盤の解明と早期治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200631006A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 上気道及び下気道アレルギーの臓器過敏性における臓器特異的免疫基盤の解明と早期治療法の開発
• 課題番号: H16-免疫-一般-008
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 逸夫(国保旭中央病院アレルギー・リウマチセンター)

研究分担者(所属機関)

• 谷口　正実(国立病院機構相模原病院臨床研究センター)
• 福田　健(獨協医科大学)
• 岡本　美孝(千葉大学大学院医学研究院)
• 田村　弦(東北大学医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 11,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、気管支喘息の気道過敏性の発症機構の解明と早期診断法の開発を主な目的とした。

研究方法

この目的達成のため、１）気管支喘息の気道過敏性におけるアレルギー性気道炎症の役割、２）アスピリン喘息の気道過敏性、アスピリン感受性に及ぼす上気道アレルギーの影響、３）上気道アレルギーの下気道過敏性への影響、４）３次元ＣＴによる気道病理形態学的評価法の開発と気道リモデリングによる過敏性発症機構、５）アレルギー性気道炎症の制御機構を解析した。

結果と考察

１）軽症喘息における気道過敏性部位をインパルスオッシレーション法を用い評価した。軽症喘息では、安定時の気道抵抗は非喘息群と比較し変化を認めなかったが、アセチルコリン吸入による気道収縮は、末梢気道抵抗が優位に上昇することが明らかとなった。したがって、喘息の早期診断には、末梢気道の過敏性を評価することが重要である。
２）アスピリン喘息（AIA）の気道過敏性、アスピリン感受性について、AIAに合併する鼻茸の手術もしくはステロイド内服治療により、尿中LTE4が著明に減少した。鼻茸手術は、喘息症状と下気道過敏性を有意に改善し、アスピリン感受性も顕著に抑制した。これらから、鼻茸から産生されるCys-LTsが、AIAの下気道過敏性だけでなく、アスピリン感受性にも関与していることが示された。
３）気管支喘息に合併する副鼻腔炎では、好酸球浸潤を認め、Th2サイトカインの発現、Th2細胞浸潤が優位で、喘息と共通の病態、病因の存在が示唆される。
４）気道リモデリングによる過敏性発症機構を明らかにするため、マルチスライスCT画像から気道を連続的かつ自動的に評価する方法を確立した。これにより数値流体力学解析を用いることで、肺気道形状と呼吸機能、更に気道過敏性との関係について解析することが可能となった。
５）Th1細胞分化のmaster regulatorであるT-betがTh2細胞分化およびアレルギー性好酸球性気道炎症の抑制のみでなく、Th17細胞分化および好中球性気道炎症の抑制にも深く関与していることが明らかとなり、重症喘息の病態にT-betの機能障害が関与している可能性が示唆される。

結論

これらの成果から、気管支喘息のアレルギー性気道炎症及び気道リモデリンを感度良く、早期に検出することが可能となり、気道過敏性の早期診断に有用である。さらに、それらアレルギー性気道炎症及び気道リモデリングの発症維持に関与する分子群、細胞群をターゲットとする新しい治療薬開発の可能性が示唆される。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-07-13
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200631006B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 上気道及び下気道アレルギーの臓器過敏性における臓器特異的免疫基盤の解明と早期治療法の開発
• 課題番号: H16-免疫-一般-008
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 岩本 逸夫(国保旭中央病院アレルギー・リウマチセンター)

研究分担者(所属機関)

• 福田　健(独協医科大学)
• 岡本　美孝(千葉大学大学院医学研究院)
• 田村　弦(東北大学医学部)
• 谷口　正実(国立病院機構相模原病院臨床研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究班は、気管支喘息の気道過敏性の発症機構の解明と早期診断法の開発を主な目的とした。

研究方法

この目的達成のため、１）気管支喘息の気道過敏性におけるアレルギー性気道炎症の役割、２）アスピリン喘息の気道過敏性、アスピリン感受性に及ぼす上気道アレルギーの役割、３）上気道アレルギーの下気道過敏性への影響、４）３次元ＣＴによる気道病理形態学的評価法の開発と気道リモデリングによる過敏性発症機構、５）アレルギー性気道炎症の制御機構を解析した。

結果と考察

１）気管支喘息の気道過敏性とTh2型気道炎症の間に密接な関連が認められ気道過敏性の早期診断には、呼気NO濃度と呼気凝縮液中LTC4/D4/E4値の測定が極めて有用である。軽症喘息の気道過敏性部位は、末梢気道抵抗が優位に上昇することが明らかとなり、喘息の早期診断には、末梢気道の過敏性を評価することが重要である。２）気管支喘息の気道過敏性への上気道アレルギーの影響について、鼻茸好酸球性副鼻腔炎から産生されるCys-LTsが下気道過敏性の獲得に強く影響していること、さらにアスピリン感受性にも関与していることが示された。３）気管支喘息に合併する副鼻腔炎では、好酸球浸潤を認め、Th2サイトカインの発現、Th2細胞浸潤が優位で、喘息と共通の病態、病因の存在が示唆される。４）気道リモデリングによる気道過敏性発症機構を明らかにするため、３次元CT画像から気道を連続的かつ自動的に評価する方法を確立した。これにより数値流体力学解析を用いることで、肺気道形状と呼吸機能、更に気道過敏性との関係についての解析が可能となった。５）アレルギー性気道炎症の新たな制御機構について、Stat5aはStat6非依存的にTh2細胞分化を誘導し、アレルギー性気道炎症を増強すること、T-betはTh2細胞分化及びアレルギー性好酸球性気道炎症の抑制のみでなく、Th17細胞分化及び好中球性気道炎症の抑制にも深く関与していること、IL-25はアレルギー性気道炎症の局所で産生され、その発現はTh2細胞依存的にアレルギー性気道炎症を増強していることが明らかにされた。

結論

これらの成果から、気管支喘息のアレルギー性気道炎症及び気道リモデリンを感度良く、早期に検出することが可能となり、気道過敏性の早期診断に有用である。さらに、それらアレルギー性気道炎症及び気道リモデリングの発症維持に関与する分子群、細胞群をターゲットとする新しい治療薬開発の可能性が示唆される。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-07-13
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200631006C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 気管支喘息の気道過敏性の病態と発症機構を明らかにした。１）気管支喘息の気道過敏性の発症にTh2型気道炎症が密接に関与していることを明らかにした。２）気管支喘息の気道過敏性における上気道アレルギーの役割について、鼻茸好酸球性副鼻腔炎によるCys-LTs過剰産生が下気道過敏性の獲得に深く関与していることを明らかにした。３）アレルギー性気道炎症の新たな制御機構、とくにStat5a、T-bet、IL-25による気道炎症の重症化機構を明らかにした。これらの研究成果は国内外で卓越したものであった。
• 臨床的観点からの成果: 気管支喘息の気道過敏性の予防、早期診断法、及び早期治療介入について検討した。; １）気道過敏性の早期診断には、呼気NO濃度と呼気凝縮液中LTC4/D4/E4値の測定が極めて有用である。さらに喘息の早期診断には、末梢気道の過敏性を評価することが重要である。２）鼻茸好酸球性副鼻腔炎の治療により、尿中LTE4が著明に減少し、喘息症状と下気道過敏性は有意に改善し、アスピリン感受性も著明に抑制される。３）気道リモデリングによる気道過敏性を評価するため、３次元CTを用いたヒト気道の自動計測法を開発した。
• ガイドライン等の開発: 喘息ガイドライン2006では気道炎症の評価に呼気NO濃度の上昇が追加された。本研究では、気道過敏性の早期診断に、呼気NO濃度の測定が極めて有用であることを示した。さらにアスピリン喘息の鼻茸好酸球性副鼻腔炎の治療は、尿中LTE4の減少、喘息症状と気道過敏性の改善、アスピリン感受性の抑制をもたらし、ガイドラインに反映されることが期待される。
• その他行政的観点からの成果: 本研究の成果から、気管支喘息の気道過敏性の早期診断法の開発、早期治療介入、及び過敏性病態を是正する新たな治療法の呈示が可能となり重症化を抑制できる。それにより気管支喘息患者のQOL、社会生活の正常化、医療費削減が計られ、社会への貢献及び国民の医療、福祉の向上に大きく貢献できる。
• その他のインパクト: 本研究班の成果を踏まえ、平成18年12月にSymposium of Asthma in Tokyoを、「アレルギー性気道炎症Up to Date」をテーマに開催した。さらに医学のあゆみ誌（平成19年3月24日号）で、「アレルギー研究の最先端」をテーマとして発表した。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 39件
• その他論文(和文): 64件
• その他論文(英文等): 3件
• 学会発表(国内学会): 102件
• 学会発表(国際学会等): 28件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 3件 ; 呼吸機能検査の基準値、アスピリン喘息の標準的治療

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Asakura T, Ishii Y, Chibana K, et al.; Leukotriene D4 stimulates collagen production from myofibroblasts transformed by TGF-beta.; J Allergy Clin Immunol. , 114 , 310-315 (2004)
• 原著論文2: Higashii N, Taniguchi M, Mita H, et al.; Clinical features of asthmatic patients with increased urinary leukotriene E4 excretion.; J Allergy Clin Immunol. , 113 , 277-283 (2004)
• 原著論文3: Higashi N, Mita H, Taniguchi M, et al.; Urinary eicosanoid and tyrosine derivative concentrations in patients with vasculitides.; J Allergy Clin Immunol. , 114 , 1353-1358 (2004)
• 原著論文4: Mita H, Higashi N, Taniguchi M, et al.; Increase in urinary leukotriene B4 glucuronide concentration in patients with aspirin-intolerant asthma after intravenous aspirin challenge.; Clin Exp Allergy. , 34 , 1262-1269 (2004)
• 原著論文5: Mita H, Higashi N, Taniguchi M, et al.; Urinary 3-bromotyrosine and 3-chlorotyrosine concentrations in asthmatic patients: lack of increase in 3-bromotyrosine concentration in urine and plasma proteins in aspirin-induced asthma after intravenous aspirin challenge.; Clin Exp Allergy. , 34 , 931-938 (2004)
• 原著論文6: Maezawa Y, Nakajima H, Seto Y, et al.; IgE-dependent enhancement of Th2 cell-mediated allergic inflammation in the airways.; Clin Exp Immunol. , 135 , 12-18 (2004)
• 原著論文7: Mori Y, Hirose K, Suzuki K, et al.; Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells.; Int Arch Allergy Immunol. , 134 , 25-29 (2004)
• 原著論文8: Higashi A, Higashi N, Tsuburai T, et al.; Involvement of eicosanoids and surfactant protein D in extrinsic allergic alveolitis.; Eur Respir J. , 26 , 1069-1073 (2005)
• 原著論文9: Akahoshi M， Obara K， Hirota T, et al.; Functional promoter polymorphism in the TBX21 gene associated with aspirin-induced asthma.; Hum Genet. , 117 , 16-26 (2005)
• 原著論文10: Horiguchi S, Okamoto Y, Chazono Z, et al.; Expression of membrane-bound CD23 in nasal mucosal B cells from patients with perennial allergic rhinitis.; Ann Allergy Asthma Immunol. , 95 , 286-291 (2005)
• 原著論文11: Okamoto Y, Matsuzaki Z, Matsuoka T, et al.; Influence of viral infection on the development of nasal hypersensitivity.; Clin Exp Allergy. , 35 , 679-684 (2005)
• 原著論文12: Tamura G, Suda Y.; Airway dilatation after inhalation of short-acting β-agonist.; N Engl J Med. , 352 , 14-14 (2005)
• 原著論文13: Suto A, Nakajima H, Tokumasa N, et al.; Murine plasmacytoid dendritic cells produce IFN-g upon IL-4 stimulation and inhibit Th2 cell differentiation. ; J Immunol. , 175 , 5681-5689 (2005)
• 原著論文14: Takatori H, Nakajima H, Hirose K, et al.; Indispensable role of Stat5a in Stat6-independent Th2 cell differentiation and allergic airway inflammation.; J Immunol. , 174 , 3734-3740 (2005)
• 原著論文15: Takatori H, Nakajima H, Kagami S-i, et al.; Stat5a inhibits IL-12-induced Th1 cell differentiation through the induction of SOCS3 expression.; J Immunol. , 174 , 4105-4112 (2005)
• 原著論文16: Ikeda K, Nakajima H, Suzuki K, et al.; Stat5a is essential for the proliferation and survival of murine mast cells.; Int Arch Allergy Immunol. , 137 , 45-50 (2005)
• 原著論文17: Harada M, Magahara-Koyanagi K, Watarai H, et al.; IL-21-induced Bε cell apoptosis mediated by natural killer T cells suppresses IgE responses.; J Exp Med. , 203 , 2929-2937 (2006)
• 原著論文18: Maezawa Y, Nakajima H, Suzuki K, et al.; Involvement of TNF receptor-associated factor 6 in IL-25 receptor signaling.; J Immunol. , 176 , 1013-1018 (2006)
• 原著論文19: Tamachi T, Maezawa Y, Ikeda K, et al.; IL-25 enhances allergic airway inflammation by amplifying a Th2 cell-dependent pathway in mice.; J Allergy Clin Immunol. , 118 , 606-614 (2006)
• 原著論文20: Fujiwara M, Hirose K, Kagami S-I, et al.; T-bet inhibits both Th2 cell-mediated eosinophil recruitment and Th17 cell-mediated neutrophil recruitment into the airways.; J Allergy Clin Immunol. , 119 , 662-670 (2007)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-29
• 更新日: -