文献情報
文献番号
200630011A
報告書区分
総括
研究課題名
Ｃ型肝炎の治療とキャリアからの発症予防に関する基礎研究
課題番号
H17-肝炎-一般-007
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
鈴木 哲朗(国立感染症研究所)
研究分担者(所属機関)
- 下遠野邦忠(京都大学)
- 小池 和彦(東京大学)
- 松浦 善治(大阪大学)
- 小原 道法(東京都臨床医学総合研究所)
- 加藤 宣之(岡山大学)
- 堀田 博(神戸大学)
- 瀬谷 司(北海道大学)
- 明里 宏文(医薬基盤研究所)
- 西島 正弘(国立感染症研究所)
- 深澤 秀輔(国立感染症研究所)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成19(2007)年度
研究費
150,000,000円
研究者交替、所属機関変更
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研究報告書（概要版）
研究目的
HCVキャリアからの発症予防対策及び既存の治療法とは異なる作用機序を持つ治療薬を開発するため、HCVの生活環及び病原性発現の分子基盤を明らかにし、創薬シーズを探索するとともに、新たな実験モデルを開発する。
研究方法
培養細胞を使った解析には、HCVレプリコン細胞、感染性粒子産生細胞などを用いた。動物実験モデルには、ヒト肝細胞キメラマウス、タマリン、マーモセットを用いた。
結果と考察
1) HCVの粒子形成過程に細胞の脂質ラフト構造が関与すること、ウイルス粒子に含まれるコレステロール、スフィンゴ脂質が粒子構造の安定化、感染性を保つ役割を担うことを見出した、2) E1蛋白質の小胞体膜上トポロジー、コアーE1蛋白相互作用等の様式を明らかにした、3) 感染性ウイルス産生には細胞内油滴が重要であることを見出した、4) HCV RNA複製を調節する分子シャペロンCCTの作用機序を解析した、5) DDX3等とコア蛋白と相互作用、コア蛋白がミトコンドリア蛋白の発現に影響を与えていることを示した、6) NS5AとSykが会合しキナーゼ活性を阻害することを明らかにした、7) ヒト樹状細胞、胆管上皮細胞株、肝実質細胞株のHCV感受性を解析した、8) HCV RNA複製システムを改良し、無血清培地によるHCV複製細胞の長期培養法を確立し、可視化遺伝子を利用して生細胞のままHCVRNA複製を定量できるシステムを開発した、9) HBX pro-HSVTKトランスジェニックマウスを作出し、その肝臓細胞がGCV濃度依存的に細胞死が誘導されることを示した、10) GBV-Bサロゲートモデルにおいて、ウイルス感染経路が病態に影響すること、マーモセットにおける持続感染例を見出した、11) HCV増殖阻害、肝炎治療薬の候補として、シクロスポリン誘導体、糖鎖修飾阻害剤等を見出した。
結論
HCV生活環の分子機構については、特に粒子形成機構の解析に大きな進展が見られた。脂質代謝阻害剤、コア-E1相互作用に重要なペプチド配列と類似した構造を有する化合物など、新たな治療薬の開発につながる可能性が期待される。HCV病原性発現に関わる宿主因子の同定とその影響について広範に解析した。副作用の少ないシクロスポリン誘導体がHCVの治療薬となる可能性が示され、また感染増殖細胞系を基盤とした薬剤探索から、新たな抗HCV化合物が見出された。
公開日・更新日
公開日
2007-04-23
更新日
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