ランダムアプローチによるエイズおよびエイズ関連疾患に対する新規治療標的の網羅的探索および新規治療薬開発

文献情報

• 文献番号: 200614108A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: ランダムアプローチによるエイズおよびエイズ関連疾患に対する新規治療標的の網羅的探索および新規治療薬開発
• 課題番号: H18-創薬-001
• 研究年度: 平成18(2006)年度
• 研究代表者(所属機関): 武部 豊(国立感染症研究所エイズ研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 駒野　淳(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 高橋　信弘(東京農工大学農学部)
• 山越　智(国立感染症研究所生物活性物質部)
• 村上　努(国立感染症研究所エイズ研究センター)
• 森川　裕子(北里生命科学研究所)
• 増田　道明(獨協医科大学微生物学講座)
• 岡田　誠治(熊本大学エイズ学研究センター)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
• 研究開始年度: 平成18(2006)年度
• 研究終了予定年度: 平成20(2008)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

エイズおよびエイズ関連疾患（HIV, HCV, EBV等）に対する新規治療標的・創薬シーズの探索と新規治療薬開発

研究方法

ウイルスタンパク質の生物学的性質や、新しく樹立されたHCV感染性クローンを用いた新規の阻害剤アッセイ系の開発し、抗ウイルス作用を有する新規化合物の探索を行った。また、プロテオミックスの手法を用いて、ウイルス増殖に関与する新しい宿主因子・治療標的の探索を行った。

結果と考察

［抗HIV阻害剤探索］(1) 2万種の化合物ライブラリーからHIV増殖アッセイ系を用い、新規阻害剤（IC50=0.1 uM）見出した。(2) HIV Gagタンパク質の形質膜へのtargetingとGag-Gag 相互作用に基づく多量体形成を再現できる酵母を用いたスクリーニング系を開発し、数種の阻害物質、1種の酵母生育阻害物質を見い出した。(3)分裂酵母の増殖阻害を指標としたスクリニーング系を開発し、Vpr拮抗物質を数十種類同定した。(4) Nef活性化誘導型細胞株を用いたスクリーニング系を開発し、HIV-1 Nefタンパク質を標的とする数種の候補阻害化合物を得た。また、5) siRNAを用いた核酸創薬の基礎技術として、遺伝学的多様性の高い病原体　(HIVおよびHCV)　ゲノム内の保存領域に対する至適のsiRNA配列を探索するプログラムを開発し、その効果評価を行った。
［エイズ関連疾患に対する創薬シーズ探索］
1) EBVによる悪性リンパ腫の発症に関わるEBNA-1機能を標的とする高感度のin vitro ELISA系を確立し、３種の阻害剤候補を同定した。2) 脇田らによって樹立された感染性HCVクローンを利用した新しい感染・増殖アッセイ系を樹立し、スクリーニングの結果、IC50が0.1 uM、CC50が50 uMと良好なプロファイルを示す新規化合物を含め数種の阻害剤候補を同定した。
［新規治療標的・宿主因子探索］
プロテオミクスの手法を用いた解析の結果、(1) HIV-1 Envのウイルス粒子への取り込みに関与すると考えられているTIP47が、GagまたはEnvタンパク質の発現下でモータータンパク質の一種であるMyH9と相互作用すること。また(2) HIV-1 Rev結合タンパク質SF2p32に細胞内で相互作用するタンパク質を?80種を同定した。

結論

新規阻害剤スクリーニング系の開発によってエイズおよびエイズ関連疾患 (HIV, HCV, EBV)に対する期待のもてる創薬シーズをいくつか同定した。またプロテオミックスを用いた新規治療標的の探索手法の開発が進んだ。

公開日・更新日

• 公開日: 2007-07-10
• 更新日: -