文献情報
文献番号
200614024A
報告書区分
総括
研究課題名
創薬への応用を目標としたB細胞の分化・増殖・細胞死の制御機構解明に関する研究
課題番号
H16-創薬-028
研究年度
平成18(2006)年度
研究代表者(所属機関)
上出 利光(北海道大学)
研究分担者(所属機関)
- 宮崎 忠昭(北海道大学 人獣共通感染症リサーチセンター)
- 清河 信敬(国立成育医療センター研究所 発生分化研究部)
- 洲鎌 和茂(株式会社オステオファーマ)
- 前田 龍(株式会社ジーンテクノサイエンス)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 政策創薬総合研究
研究開始年度
平成16(2004)年度
研究終了予定年度
平成18(2006)年度
研究費
9,400,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書(概要版)
研究目的
B細胞の機能と生存におけるBAFF、DAP3およびラフトの機能解析を行い、B細胞の恒常性維持の破綻に起因する疾患の新たな治療法の開発に応用することを目的とした。
研究方法
新たなシグナル伝達分子のクローニングを行い、これらの分子に対する特異的な抗体を用いて解析を行った。ラフト画分をマウスに免疫し、常法により抗体産生ハイブリドーマの作成と抗体精製を行った。
結果と考察
BAFF-Rと会合する分子として発見したDMWDは脱ユビキチン化酵素USP12と会合し、NIKプロテアソームによる分解阻害とNF-κB2活性化に働くことが明らかとなった。またDMWDはチロシンキナーゼであるPyk2とも会合し、DMWDはPyk2の活性化に働き、またPyk2はPKCδのリン酸化能を有することが示された。これらの機能はDMWDの発現抑制により阻害された。
樹立した抗B前駆細胞ラフト単クローン抗体、2E6抗体は特定のB細胞株のみを認識する特殊な抗体であることが明らかとなった。
DAP3に会合する分子としてLIP1、LKB1および新規分子DAP3BP1(DAP3 binding protein 1)を見出し、それぞれDAP3により誘導されるアポトーシスシグナルに重要な機能を有することが示された。
樹立した抗B前駆細胞ラフト単クローン抗体、2E6抗体は特定のB細胞株のみを認識する特殊な抗体であることが明らかとなった。
DAP3に会合する分子としてLIP1、LKB1および新規分子DAP3BP1(DAP3 binding protein 1)を見出し、それぞれDAP3により誘導されるアポトーシスシグナルに重要な機能を有することが示された。
結論
DMWDはUSP12の安定化とNIKの分解抑制機能を有していた。またPyk2の活性化とPKCδのリン酸化を通じて、BAFF刺激によるNF-kB2の活性化、およびPKCδの機能制御に働くことが示された。
特定のB細胞株とのみ反応する抗B前駆細胞ラフト単クローン抗体を作出した。
DAP3会合分子としてLIP1、LKB1および新規分子DAP3BP1(DAP3 binding protein 1)を同定し機能を明らかにした。
特定のB細胞株とのみ反応する抗B前駆細胞ラフト単クローン抗体を作出した。
DAP3会合分子としてLIP1、LKB1および新規分子DAP3BP1(DAP3 binding protein 1)を同定し機能を明らかにした。
公開日・更新日
公開日
2007-04-16
更新日
-