難治性自己免疫性肝疾患の画期的治療法の開発に関する臨床研究

文献情報

• 文献番号: 200500888A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 難治性自己免疫性肝疾患の画期的治療法の開発に関する臨床研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-難治-005
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 石橋 大海(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中村　　稔(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター )
• 右田　清志(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター　臨床研究センター )
• 伊東　正博(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター　研究検査科)
• 兼松　隆之(長崎大学大学院・移植・消化器外科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学大学院・消化器疾患・生活習慣病学)
• 松下　　祥(埼玉医科大学・免疫学講座)
• 松口　徹也(鹿児島大学大学院・発生発達成育学講座)
• 市田　隆文(順天堂大学医学部附属静岡病院・消化器内科)
• 西原　利治(高知大学医学部・消化器病態学)
• 金子　周一(金沢大学大学院・がん遺伝子治療学)
• 若月　芳雄(京都大学大学院・内科学講座)
• 田中　　篤(帝京大学医学部・内科学講座)
• 喜多　宏人(自治医科大学・消化器内科)
• 下田　慎治(九州大学大学院・病態修復内科学)
• 上野　義之(東北大学大学院・消化器病態学)
• 原田　憲一(金沢大学大学院・形態機能病理学)
• 松浦　栄次(岡山大学大学院・細胞化学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 30,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性自己免疫性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変（PBC）と自己免疫性肝炎(AIH)の画期的治療の開発を目的とした研究の最終年度として，３年間の研究成果をまとめるべく研究を進めた.

研究方法

実用化間近な治療法はまだ困難であるので，画期的治療法の開発につながるそれぞれの研究を継続した．すなわち，国立病院機構肝疾患ネットワーク参加施設において集積したPBCおよびAIH症例のデータを解析し，治療の現状の分析，問題点の明確化を行うとともに，血清や肝生検組織を用いた診断法の確立，予後予測因子の同定，病態の進行を規定する宿主因子，治療の標的分子を明らかにするための免疫異常の解析，それらを標的とした新しい分子標的治療法や免疫制御療法の開発，それを臨床応用するための動物モデルの開発をそれぞれ分担研究者が分担し，研究を進めた．

結果と考察

1)治療が専門医の間でもまちまちまちである実態が把握された．2) 発現遺伝子プロファイル解析にて，診断および治療法の開発に重要な分子(群)を同定した．3)分子imagingを駆使して治療に抵抗性を示す特徴的な遺伝子座を特定した．4)一部の予後不良群を判別する検査マーカー(gp210)の有用性を確認した．5)治療のターゲットとなる３つの分子を同定した．6) PPARγﾘｶﾞﾝﾄﾞが炎症の改善に有効であることを確認した．7)胆管細胞蛋白発現に新知見を得た．8)自然免疫応答の制御による進展阻止，ヒトiNKT細胞サブセットのバランス制御による人為的Th1/Th2応答制御，自己反応性Ｔ細胞，ＮＫＴ細胞，制御性樹状細胞，調節性T細胞による制御等，免疫制御療法の基礎データが得られた．9) 経口からの抗原投与と抗原特異的なＴ細胞の移入による治療の基礎的データが得られた．10)組換えヒトHGFの末期肝硬変への臨床応用を目指して薬物動態，安全性および薬理試験を行った．11) PBC肝内への肝細胞，stem/progenitor cell移植による肝再構築の可能性をつかんだ，12)発症機序の解明，病態解析，治療法の開発に必須となる新たな動物モデル４種を開発中であり，既存の動物モデル１種は薬剤評価に有用であることを確認した．

結論

治療を適用するための具体的な診断法，予後予測マーカーを開発し，治療抵抗を示す遺伝子座の特定ができた．また画期的治療法の開発のための基礎的な成果が得られた．

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-26
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500888B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 難治性自己免疫性肝疾患の画期的治療法の開発に関する臨床研究
• 研究課題名（英字）: -
• 課題番号: H15-難治-005
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 石橋 大海(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター 臨床研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 中村　　稔(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター 臨床研究センター)
• 右田　清志(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター 臨床研究センター)
• 伊東　正博(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター 研究検査科)
• 兼松　隆之(長崎大学大学院・移植・消化器外科)
• 坪内　博仁(鹿児島大学大学院・消化器疾患・生活習慣病学)
• 松下　　祥(埼玉医科大学・免疫学講座)
• 松口　徹也(鹿児島大学大学院・発生発達成育学講座)
• 市田　隆文(順天堂大学医学部附属静岡病院・消化器内科)
• 西原　利治(高知大学医学部・消化器病態学)
• 金子　周一(金沢大学大学院・がん遺伝子治療学)
• 若月　芳雄(京都大学大学院・内科学講座)
• 田中　　篤(帝京大学医学部・内科学講座)
• 喜多　宏人(自治医科大学・消化器内科)
• 下田　慎治(九州大学大学院・病態修復内科学)
• 上野　義之(東北大学大学院・消化器病態学)
• 原田　憲一(金沢大学大学院・形態機能病理学)
• 松浦　栄次(岡山大学大学院・細胞化学分野)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患克服研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

難治性自己免疫性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変（PBC）の画期的治療法の開発を目的として研究を行った．

研究方法

研究開始時点で実用化に近い治療法開発の報告はみられず，３年間での実現も困難であることが予想されたので，既存の治療法，治療の現場における問題点を明らかにし，疾患の病態・経過に応じた治療法の開発を目指した．また，他の疾患に応用されている先端医療の本疾患への応用を図るとともに，免疫異常を制御する画期的治療法の開発に取り組んだ．治療の現状解析には国立病院機構肝疾患ネットワークの集積データを活用した．

結果と考察

専門医の間でも治療方針がまちまちであり，治療指針の必要性が明らとなった．現在使用されている薬物(UDCA)と新規の候補薬物(ベザフィブラート)の有効性を確認した．また，ベザフィブラートの有効性を判定する方法を開発し，有効性を規定する遺伝因子を同定した．治療の特異性を上げるために重要な分子（群）を遺伝子発現プロファイルの解析で同定した．肝移植まで進行する予後不良群を判別するためのマーカーを同定し測定系を確立した．治療のターゲットとなる分子（TLR4，PPARα，PPARγ）を同定し，PPARγリガンドが治療薬となる可能性を示した．免疫応答の制御による病態進展阻止，ヒトiNKT細胞サブセットのバランス制御による人為的Th1/Th2応答制御の可能性，自己反応性Ｔ細胞およびＮＫＴ細胞，制御性樹状細胞，調節性T細胞の制御，抗原の経口投与とＴ細胞の移入による抗原特異的肝炎の治療など，免疫制御の基礎的研究により画期的治療法開発の基礎データが得られた．先端医療技術の本疾患への応用に関しては，肝再生療法，細胞移植の手掛かりをつかみ，末期肝硬変への組換えヒトHGFの臨床応用について，薬物動態，安全性および薬理試験を終えた．今後，治療法開発の点で有用と思われる動物モデルを４種開発中である．

結論

診断・治療法開発に有効な分子を同定し，予後不良群の判別の方法を開発した．薬剤の効果を判定する方法を開発し，効果を規定する遺伝因子を同定した．免疫制御等，画期的治療法開発のための標的分子を同定し，開発応用のための動物モデルを開発した．直ぐに実用化できる治療法の開発には至らなかったものの，薬剤の開発に関する３件の特許を申請し，90編の英文論文を纏めた．また，我が国では少ないこの領域の研究者のネットワークを形成し，研究の方向性を定めることができた．

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-26
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500888C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 治療のターゲットとなる候補分子を同定し，PPARγリガンドが治療薬となる可能性を示した．ヒトiNKT細胞サブセットのバランス制御による人為的Th1/Th2応答制御の可能性，自己反応性Ｔ細胞，抗原の経口投与とＴ細胞の移入による抗原特異的肝炎の治療など，免疫制御の基礎的研究により画期的治療法開発の基礎データが得られた．肝再生療法，細胞移植の手掛かりをつかみ，末期肝硬変への組換えヒトHGFの臨床応用について，薬物動態，安全性および薬理試験を終えた．治療法開発のための動物モデルを４種開発中である．
• 臨床的観点からの成果: 現在使用されている薬物(ウルソ；UDCA)と新規の候補薬物であるベザフィブラートの有効性を確認した．また，ベザフィブラートの有効性を判定する方法であるin vivo imagingシステムを開発し，有効性を規定する遺伝因子を同定した．さらに遺伝子発現プロファイルの解析で，診断率の向上とともに治療法開発に重要となる分子(群)を同定した．肝移植まで進行する予後不良群を判別するためのマーカーを同定し測定系を確立した．
• ガイドライン等の開発: なし
• その他行政的観点からの成果: 国立病院機構肝疾患ネットワーク参加施設におけるPBCおよび自己免疫肝炎症例のデータベース構築を完成し，集積した症例データを利用して患者の治療経過の解析，患者QOLの調査を行うことができた．その結果，自己免疫肝炎の肝硬変への進展を阻止するためには充分量の副腎皮質ステロイド薬を使用する必要があることをエビデンスとして示した．また，PBC患者のQOLは通常慢性肝炎程度の患者並みに低下しているが、慢性肝炎の患者が治療で改善するのに比べ治療でのQOLの改善がみられないことを明らかにした．
• その他のインパクト: 薬剤の開発に関して，「肝臓における脂肪酸のβ酸化能をin vivoで半定量化できる分子imaging systemの開発」に関して２つ，「経口的な抗原投与により肝臓において免疫調節性リンパ球を誘導する方法の開発」に関して２つ，「新たな胆管細胞分離法」に関して１つの，計３件，５つの特許を出願中である．石川文彦研究協力者の研究成果が「ヒトの免疫持つマウス、九大チーム作製 薬剤開発に期待」として平成18年３月20日の朝日新聞朝刊の１面に掲載された．

発表件数

• 原著論文（和文）: 2件
• 原著論文（英文等）: 69件
• その他論文(和文): 55件
• その他論文(英文等): 22件
• 学会発表(国内学会): 110件
• 学会発表(国際学会等): 27件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計5件
• その他成果(特許の取得): 0件 ; 1.経口的抗原投与により免疫調節性リンパ球を誘導する方法(2件,2.in vivoで肝臓における脂肪酸β酸化能を半定量化する分子imaging system(2件),3.新たな胆管細胞分離法(1件)
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 1件 ; PBCフォーラムの開催：2005.9.18米国の原発性胆汁性肝硬変研究の第一人者Gershwin教授を招いて班会議に引き続き全国にオープンで開催した．

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Kamihira T, Shimoda S, Nakamura M,et al.; Biliary epithelial cells regulate autoreactive T cells: implications for biliary-specific diseases. ; Hepatology , 41 (1) , 151-159 (2005)
• 原著論文2: Nakamura M, Migita K, Ito M,et al.; Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis.; J Hepatol , 42 (3) , 386-392 (2005)
• 原著論文3: Onaga M, Ido A, Hasuike S,et al.; Enhanced expression of growth factors and imbalance between hepatocyte proliferation and apoptosis in the livers of rats fed a choline-deficient, L-amino acid-defined diet.; Hepatol Res , 28 , 94-101 (2004)
• 原著論文4: Ido A, Moriuchi A, Tsubouchi H,et al.; Pharmacokinetic study of recombinant human hepatocyte growth factor administered in a bolus intravenously or via portal vein.; Hepatol Res , 30 (3) , 175-181 (2004)
• 原著論文5: Nishimura Y, Chen Y-Z, Uemura Y, Matsushita S; Degenerate recognition and response of human CD4+ Th cell clones: Implications for basic and applied immunology.; Mol Immunol , 40 (14) , 1089-1094 (2004)
• 原著論文6: Hiroto Kita, Michio Imawari, M. Eric. Gershwin.; Cellular immune response in primary biliary cirrhosis.; Hepatol Res , 28 (1) , 12-17 (2004)
• 原著論文7: Nakamura M,Ito M, Komori A,et al.; Increased expression of nuclear envelope gp210 antigen in small bile ducts in primary biliary cirrhosis.; J Autoimmun , 26 (2) , 138-145 (2006)
• 原著論文8: Takii Y, Nakamura M, Ito M,et al.; Enhanced expression of type I interferon and toll-like receptor-3 in primary biliary cirrhosis.; Lab Invest , 85 (7) , 908-920 (2005)
• 原著論文9: Nakamura M, Komori A, Daikoku M,et al.; Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis.; J Hepatology , 42 (3) , 386-392 (2005)
• 原著論文10: Wang AP, Migita K, Ito M,et al. ; Hepatic expression of toll-like receptor 4 in primary biliary cirrhosis.; J Autoimmun , 25 (1) , 85-91 (2005)
• 原著論文11: Kamihira T, Shimoda S, Nakamura M,et al.; Biliary epithelial cells regulate autoreactive T cells:Implications for biliary-specific diseases.; Hepatology , 41 (1) , 151-159 (2005)
• 原著論文12: Hasuike S, Ido A, Tsubouchi H,et al.; Hepatocyte growth factor accelerates the proliferation of hepatic oval cells and possibly promotes the differentiation in a 2-acetylaminofluorene/partial hepatectomy model in rats.; J Gastroenterol Hepatol , 20 (11) , 1753-1761 (2005)
• 原著論文13: Kato N, Ohyama H, Matsushita S,et al.; Role of helper T cells in the humoral immune responses against 53-kDa outer membrane protein from Porphyromonas gingivalis.; Oral Microbiol Immunol , 20 (2) , 112-117 (2005)
• 原著論文14: Liu T, Kohsaka H, Matsushita S,et al.; Positional Effect of Amino Acid Replacement on Peptide Antigens for the Increased IFN-γ Production from CD4T cells.; Allergol Int , 54 (1) , 117-122 (2005)
• 原著論文15: Miyakawa R, Ichida T, Yamagiwa S,et al.; Hepatic natural killer and natural killer T cells markedly decreased in two cases of drug-induced fulminant hepatic failure rescued by living donor liver transplantation.; J Gastroenterol Hepatol , 20 (7) , 1126-1130 (2005)
• 原著論文16: Harada K, Shimoda S, Nakanuma Y,et al.; Th1 cytokine induced down-regulation of PPARγ in biliary cells relates to cholangitis in primary biliary cirrhosis.; Hepatology , 41 (6) , 1329-1338 (2005)
• 原著論文17: Marzioni M, Francis H, Ueno Y,et al.; Ca-dependent cytoprotective effects of urso-and tauroursodeoxycholic acid on the biliary epithelium in a rat model of cholestasis and loss of bile ducts.; Am J Pathology , 168 (2) , 398-409 (2006)
• 原著論文18: Tamai K, Fukushima K, Ueno Y,et al.; Differential expressions of aquaporin proteins in human cholestatic liver diseases.; Hepatol Res , 34 , 99-103 (2006)
• 原著論文19: Ishikawa F, Yasukawa M, Lyons B,et al.; Development of functional human blood and immune systems in NOD/SCID/IL2 receptor {gamma} chain(null) mice.; Blood , 106 (5) , 1565-1573 (2005)
• 原著論文20: Yoshida S, Ishikawa F, Shimoda S,et al.; Human cord blood-derived cells generate insulin-producing cells in vivo.; Stem Cells , 23 (9) , 1409-1416 (2005)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-06-08
• 更新日: -