統合失調症の分子病態の解明と新たな診断・治療法の開発

文献情報

• 文献番号: 200500795A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 統合失調症の分子病態の解明と新たな診断・治療法の開発
• 課題番号: H17-こころ-001
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 功刀 浩(国立精神・神経センター神経研究所 疾病研究第三部)
• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
• 研究開始年度: 平成17(2005)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 5,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

最先端の生物学的手法を用いて、統合失調症の病態を明らかにし、予防法や新たな診断・治療法を開発することを目的とする。

研究方法

1) 統合失調症患者と健常者を対象として血液サンプル（DNA、RNA、血漿）を収集し、知能・記憶、運動機能などの所見、プレパルス抑制テストを用いた感覚・運動ゲイティング機能の測定、MRIによる脳構造や脳機能所見などの多次元データを収集した。
2) 統合失調症の有力な遺伝子dysbindinの遺伝子変異マウスの解析を行った。
3) 患者と健常者のゲノムを用いて5万SNPsによる網羅的遺伝子関連解析や候補遺伝子研究による遺伝子の探索を行った。また、統合失調症患者20例、健常者20例の末梢血の網羅的遺伝子発現解析を行った。
（倫理面への配慮）「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」、「臨床研究に関する倫理指針」に準拠し、倫理審査委員会での承認を受けている。動物実験も倫理委員会の承認を得た。

結果と考察

統合失調症およそ250例、健常者300例の血液サンプルを収集し、高次脳機能所見や脳画像所見を得た。これは今後貴重なバイオリソースとなる。統合失調症の知能や記憶の指数は80ー90と低く、運動機能も低下していた。日本の測定器によるプレパルス抑制テストを確立し、統合失調症の陽性症状との関連が強いことを明らかにした。健常者でも思考の偏倚等と関連しており、ハイリスク者の発見にも有用である可能性が示唆された。画像解析により、統合失調症における海馬傍回や前頭前皮質の構造異常や白質の異常を明らかにした。また、脳構造異常がいくつかの遺伝子変異(COMTなど)と関連することも見出した。
Dysbindinの変異マウスにおいて社会的行動などの異常を見出した。今後、脳内分子病態を検討することによりメカニズムを明らかにしたい。
網羅的遺伝子解析によって統合失調症と関連するSNPsを非常に多数同定した。候補遺伝子研究によって脳由来神経栄養因子(BDNF)や神経成長因子の受容体(ALK)がリスク遺伝子である可能性を見出した。末梢血の網羅的遺伝子発現については解析中である。

結論

1年間のfeasibility studyであったが、サンプル収集、高次脳機能障害や脳構造異常の解明、網羅的遺伝子解析、候補遺伝子研究などによって多数の成果を得た。今後さらに病態解明を行う上で貴重な基盤的成果となる。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-11
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500795C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 統合失調症と健常者を対象として多数の血液検体（DNA・RNA・血漿）を収集するとともに、認知機能や生理機能、脳構造・機能に関する情報を得た。このような多元的で相互に有機的なつながりをもつ高次脳機能異常や脳構造異常に関するデータを集積したバイオリソースの構築に成功した研究施設は、世界的にも殆どなく、学術的意義は極めて高い。そのなかで、統合失調症のリスク遺伝子や脳構造異常と関連する遺伝子を世界に先駆けて報告し、その学術的意義は高い。
• 臨床的観点からの成果: 本研究は、多数例の統合失調症患者と健常者の認知機能、運動機能、情報処理障害（プレパルス抑制テストによる感覚・運動ゲイティングの測定）、脳画像に関するデータを得ており、薬物療法との関連についても明らかにした。これらの成果は統合失調症の病態解明だけでなく、診断、早期発見などの臨床応用につながるエビデンスとなる。また、リスク遺伝子の解明は新たな治療薬開発のための重要な知見となり、臨床的意義は大きい。
• ガイドライン等の開発: 本研究ではガイドラインの開発は行っていないが、統合失調症患者における薬物療法と認知機能障害との関連について検討した結果、抗精神病薬の多剤併用や大量投与を受けている患者では認知機能障害が強いことが明らかになり、ガイドラインに沿った抗精神病薬療法を行うことの重要性を支持するエビデンスを提供した。
• その他行政的観点からの成果: 統合失調症患者はわが国では約70万人が治療を受けており、入院患者数（21万人）はあらゆる病気の中で最も多く、医療費も１兆円弱と莫大である。本研究の成果に基づいて早期発見法や予防法、さらに根本的治療法の開発が実現すれば、患者数の減少、入院患者や入院期間の減少などにつながり、莫大な医療費削減につながることもあり、国民の健康･福祉に対する貢献は大となる。
• その他のインパクト: 日本経済新聞科学部からの取材１件

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 5件
• その他論文(和文): 3件
• その他論文(英文等): 1件
• 学会発表(国内学会): 17件
• 学会発表(国際学会等): 3件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Ohnishi T, Hashimoto R, Mori T et al; The association between the Val158Met polymorphism of the catechol-O-methyl transferase gene and morphological abnormalities of the brain in chronic schizophrenia.; Brain , 129 , 399-410 (2006)
• 原著論文2: Nemoto K, Ohnishi T, Mori T et al; The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene affects age-related brain morphology.; Neurosci Lett , 397 , 25-29 (2006)
• 原著論文3: Kunugi H, Hashimoto R, Okada T et al; Possible association between nonsynonymous polymorphisms of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene and schizophrenia in a Japanese population.; J Neural Transm (2006)
• 原著論文4: Okada T, Hashimoto R, Numakawa T et al; A complex polymorphic region in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene confers susceptibility to bipolar disorder and affects transcriptional activity.; Mol Psychiatry (2006)
• 原著論文5: Chiba S, Hashimoto R, Hattori S et al; Effect of antipsychotic drugs on DISC1 and dysbindin expression in mouse frontal cortex and hippocampus.; J Neural Transm (2006)
• 原著論文6: Hashimoto R, Hattori S, Chiba S et al; Susceptibility genes for schizophrenia.; Psychiatry Clin Neurosci , 60 , 4-10 (2006)

公開日・更新日

• 公開日: 2015-05-29
• 更新日: -