インフルエンザ脳症の発症因子の解明と治療及び予防方法の確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 200500649A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: インフルエンザ脳症の発症因子の解明と治療及び予防方法の確立に関する研究
• 課題番号: H15-新興-004
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 森島 恒雄(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 玉腰　暁子(国立長寿医療センター病院)
• 山口　清次(島根大学医学部)
• 中村　祐輔(東京大学医科学研究所)
• 富樫　武弘(市立札幌病院)
• 田代　眞人(国立感染症研究所)
• 横田　俊平(横浜市立大学医学部)
• 水口　雅(東京大学医学部附属病院)
• 岡部　信彦(国立感染症研究所)
• 布井　博幸(宮崎大学医学部)
• 塩見　正司(大阪市立総合医療センター)
• 市川　光太郎(北九州市八幡病院救急急病センター)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学)
• 市山　高志(山口大学医学部)
• 奥野　良信(大阪府立公衆衛生研究所)
• 河島　尚志(東京医科大学)
• 木村　宏(名古屋大学大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究費: 16,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

インフルエンザ脳症は、年間100－500例発症し、無治療では、致命率30％、神経後遺症は25％に達する重篤な疾患である。本荘に対する社会の関心は極めて高く、早期診断・治療法・予防対策の確立が急務である。本研究は、これらの課題を解決するため実施され、本年度はインフルエンザ脳症診療ガイドラインの作成と、病態の解明・ゲノム解析に基づく発症因子の解明を主たる目的とした。

研究方法

小児救急医療部門や患者家族の会のメンバーなどの班員・研究協力者を含め報告された症例や明らかにされた病態などに基づき、重症例の治療方法確立および初期救急医療上重要な早期診断の手引き、リハビリテーション、グリーフケアなどの検討を続け、診療ガイドラインを作成した。インフルエンザ脳症の発症因子の解明のため、東京大学医科学研究所中村祐輔教授との共同研究で、脳症患者におけるＳＮＰｓの解析を実施した。本研究は岡山大学ヒトゲノム倫理委員会の承認の下に行われた。

結果と考察

①２００５年１１月末、インフルエンザ脳症ガイドラインを作成・公表した。全国都道府県担当部署への発送、各学会雑誌へ掲載、全小児科学会員への配布、ホームページへの掲載などにより確実な普及をめざした。現在、このガイドラインは小児医療の現場で広く用いられている。②遺伝子多型の解析から、高い有意差を示すＳＮＰｓが明らかになりつつある。この中には、炎症性サイトカインの影響を受け、apoptosisと関連するなど本症の発症機所と強く関連している部位もあることも判明した。

結論

以上から、今回作成されたガイドラインは平成18年3月実施したアンケート調査から広く活用され、有用であったとの評価を得ている。一方、ゲノムプロジェクトについては、さらに詳細を検討し、発症前診断とそれに基づく予防法の確立につなげていきたい。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-28
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 200500649B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: インフルエンザ脳症の発症因子の解明と治療及び予防方法の確立に関する研究
• 課題番号: H15-新興-004
• 研究年度: 平成17(2005)年度
• 研究代表者(所属機関): 森島 恒雄(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)

研究分担者(所属機関)

• 中村　祐輔(東京大学医科学研究所)
• 富樫　武弘(市立札幌病院)
• 玉腰　暁子(国立長寿医療センター病院)
• 横田　俊平(横浜市立大学医学部)
• 田代　眞人(国立感染症研究所)
• 水口　雅(東京大学医学部附属病院)
• 山口　清次(島根大学医学部)
• 岡部　信彦(国立感染症研究所)
• 布井　博幸(宮崎大学医学部)
• 塩見　正司(大阪市立総合医療センター)
• 市川　光太郎(北九州市立八幡病院)
• 細矢　光亮(福島県立医科大学)
• 市山　高志(山口大学医学部)
• 奥野　良信(大阪府立公衆衛生研究所)
• 河島　尚志(東京医科大学)
• 木村　宏(名古屋大学大学院医学系研究科)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 新興・再興感染症研究
• 研究開始年度: 平成15(2003)年度
• 研究終了予定年度: 平成17(2005)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

インフルエンザ脳症は、インフルエンザに罹患した小児において、約30％が死に至る重篤な疾患であり、毎年数百例の発症がある。本症の発症因子の解明を通じた予防・治療法の確立が強く要請されている。

研究方法

１　報告された症例や明らかにされた病態などに基づく診療ガイドラインの作成、２　本症の発症因子解明のためのSNPｓ解析（東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターとの共同研究）：具体的には脳疾患児とインフルエンザのみで完治した児の比較による遺伝子多型の検出　３　諸外国、特に米国におけるインフルエンザ脳症発症の実施調査をCDCと連携して実施。　４　本症の病態解析をさらに並行して進めた。

結果と考察

（１） 診療ガイドラインの作成：今までに得られた知見に基づき、診療ガイドラインを作成した（平成17年11月）。この内容をパンフレットにまとめ、各都道府県担当者、全日本小児科学会員に配布し、各ホームページに掲載するなど、広く小児医療の現場に公開した。（２）ゲノムプロジェクト：本研究は岡山大学ヒトゲノム倫理委員会の承認の下に行われた。インフルエンザのみの発症の児と比較して、脳症患者では非常に高い有意差を示すＳＮＰｓの存在が明らかになりつつある。この中には、炎症性サイトカインの影響を受け、apoptosisと関連するなど本症の発症機所と強く関連している部位も含まれる。（３）国際疫学共同研究：世界的に「インフルエンザ脳症」の疾患概念が理解され、共通の診断基準の下、疫学調査が実施されている。実際に米国など世界各国で本症の発症が報告されるようになった。

結論

(1)3年間の調査の基づき、「診療ガイドライン」を平成17年11月に作成した。とくに、ステロイドパルス療法が本症の治療に有効であることが確認されたことは、予後の改善に大きく役立つと思われる。このガイドラインは、小児科診療の現場で広く活用されている。(2)インフルエンザ脳症の宿主側発症要因について、SNPｓによりゲノム解析を実施した。その結果、明らかに発症に関与するSNPｓが明らかになりつつある。現在、詳細を検討中であるが、確認が終了次第、この結果を公表していく。 (3)国際的にインフルエンザ脳症の存在が広く認識されるに至った。日本で得られた知見は、本症の診療上、世界的にも役立つものと思われる。

公開日・更新日

• 公開日: 2006-04-19
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 200500649C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: インフルエンザ脳症の発症のメカニズムをほぼ明らかにした。すなわち、インフルエンザ脳症は、ウイルスが脳で増殖して起きるのではなく、感染を引き金としてサイトカインストーム及び血管内皮細胞の障害が生じ、全身の諸臓器でapoptosisが進行する。一部の小児に発症するのは、ウイルス側の要因ではなく、宿主側の遺伝的要因（遺伝子多型の存在）に起因することが、SNPs解析の結果から示唆された。感染症の重症化について、それに関与するSNPｓが明らかになったのは極めて重要な知見と思われる。
• 臨床的観点からの成果: 報告症例の解析及び病態から、早期診断・治療・リハビリテーション・グリーフケアについて有効な対処法を検討した。治療法はサイトカインストームやapoptosisを抑制する治療法の検討を行った。早期ステロイドパルス療法の有効性が明らかになるなどの結果がまとまり、それらをガイドラインとしてまとめた。従来、約30％であった致命率が10～15％に低下しつつあり、後遺症無く回復する症例も有意に増加するなど重篤であった本症の予後が改善しつつある。
• ガイドライン等の開発: 小児救急部門の医師やインフルエンザ脳症親の会の代表などにも協力を依頼し、本症の初期対応・診断・治療・リハビリテーション・グリーフケアの各項目を含んだ「インフルエンザ脳症ガイドライン」を平成17年11月30日に作成し、公表した。普及にあたっては、全国都道府県担当部署や、全小児科学会員へ配布した。また、国立感染症研究所感染症情報センターや岡山大学小児科などガイドラインの内容をホームページに掲載し、学会誌にも掲載した。平成17-18年シーズンにおいて、本ガイドラインは臨床現場で広く用いられている。
• その他行政的観点からの成果: インフルエンザ脳症は症状の急速な進行と予後の悪さから小さな子を持つ親の大きな関心を集めている。ガイドラインに加え、本症の知識の普及に努力し、またリハビリテーション・グリーフケアのあり方について研究班の中で討議を続けた。特にインフルエンザ脳症親の会との協議を続け、遺族や障害児の親の立場からの要望などについてもまとめた。これらの努力は各方面のメディアに取り上げられ、単に臨床研究の成果を公開する以上の成果があったと思われる。ガイドラインにより予後が改善されれば社会的な面においても貢献し得る。
• その他のインパクト: 毎年インフルエンザシーズンに入ると、脳症の患者発生が報道される。その都度シーズンのインフルエンザ脳症の特徴などについてメディアにコメントを加えた。また、インフルエンザ脳症ガイドライン公表時にはその内容や意義についてＮＨＫや各全国紙で報道がなされた。; 平成18年2月18日インフルエンザ脳症研究班と親の会との共催で「市民公開フォーラム」が横浜市において開催され、多数の市民の参加があった。また、このフォーラムの状況がメディア（NHKや新聞など）で取り上げられた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 55件
• 原著論文（英文等）: 95件
• その他論文(和文): 139件
• その他論文(英文等): 13件
• 学会発表(国内学会): 171件
• 学会発表(国際学会等): 16件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 11件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Okumura A, Fukumoto Y, Hayakawa F, et al.; Anipyretics and delirious behavior during febrile illness.; Pediatr Int , 48 (1) , 40-43 (2006)
• 原著論文2: Yamanouchi H, Kawaguchi N, Mori M, et al.; Acute infantile encephalopathy predominantly affecting the frontal lobes.; Pediatric Neurology , 34 (2) , 93-100 (2006)
• 原著論文3: Okumura A, Nakano T, Fukumoto Y, et al.; Delirious begavior in children with influenza: its clinical features and EEG findings.; Brain Dev , 27 (3) , 271-274 (2005)
• 原著論文4: Ichiyama T, Morishima T, Suenaga N, et al.; Analysis of serum soluble CD40 ligand in patients with influenza virus-associated encephalopathy.; J Neurol Sci , 239 (1) , 53-57 (2005)
• 原著論文5: Kawashima H, Amaha M, Ioi H, et al.; Nitrite/nitrate (NOx) and zinc concentrations in influenza-associated encephalopathy in children with different sequela.; Neurochem Res , 30 (3) , 311-314 (2005)
• 原著論文6: Nakamura M, Yamanaka G, Kawashima H, et al.; Clinical application of rapid assay of interleukin-6 in influenza-associated encephlopathy.; Disease Markers , 21 , 199-202 (2005)
• 原著論文7: Kawashima H, Togashi T, Yamanaka G, et al.; Efficacy of plasma exhange and methylprednisolone pulse therapy on influenza-associated enchphalopathy.; J Infect , 51 (2) , 53-56 (2005)
• 原著論文8: Ichiyama T, Morishima T, Isumi H, et al.; Analysis of cytokine levels and NF-kB activation in peripheral blood mononuclear cells in influenza virus-associated encephalopathy.; Cytokine , 27 (1) , 31-37 (2004)
• 原著論文9: Kawashima H, Morishima T, Togashi T, et al.; Extraoridinary changes in excitatory amino acid levels in cerebrospinal fluid of influenza-associated encephalopathy of children.; Neurochem Res , 29 (8) , 1537-1540 (2004)
• 原著論文10: Ichiyama T, Isumi H, Ozawa H, et al; Cerebrospinal fluid and serum levels of cytokines and soluble tumor necrosis factor receptor in influenza virus-associated encephalopathy.; Scand J Infect Dis , 35 (1) , 59-61 (2003)
• 原著論文11: Kawada J, Kimura H, Ito Y, et al.; Absence of associations between influenza-associated encephalopathy and human herpesvirus 6 or human herpesvirus 7.; Pediatr Infect Dis J , 22 , 115-119 (2003)
• 原著論文12: Kawada J, Kimura H, Ito Y, et al.; Systemic cytokine responses in patients with influenza-associated encephalopathy.; J Infect Dis , 188 , 690-698 (2003)
• 原著論文13: Kawashima H, Watanabe Y, Ichiyama T, et al.; High concentration of serum NOx(nitrite/nitrate) obtained from patients with influenza virus-associated encephalopathy. ; Pediatr internatinal. , 144 , 705-707 (2003)
• 原著論文14: Kawashima H, Watanabe Y, Morishima T, et al.; NOx(Nitrite/Nitorate) in cerebral spinal fluids obtanined from patieints with influenza-associated encephalopathy.; Neuropediatrics , 34 , 137-140 (2003)
• 原著論文15: Nakai Y, Itoh M, Mizuguchi M, et al.; Apoptosis and microglial activation in influenza encephalopathy.; Acta Neuropathologica , 105 (3) , 233-239 (2003)
• 原著論文16: 植松貢、高柳勝、中山東城、他; 細菌性髄膜炎に合併し、予後良好であった急性壊死性脳症の１例; 日本小児科学会雑誌 , 109 (6) , 735-740 (2005)
• 原著論文17: 栗原まな、中江陽一郎、小萩沢利孝、他; 急性脳症罹患児における脳血流single photon emission computed tomography-罹患後１年以上経過した例での検討; 脳と発達 , 37 , 289-292 (2005)
• 原著論文18: 栗原まな、中江陽一郎、小萩沢利孝、他; 急性脳症罹患児における熱性けいれんの既往に関する検討; 脳と発達 , 36 , 80-81 (2004)
• 原著論文19: 栗原まな、中江陽一郎、小萩沢利孝、他; 急性脳症罹患児後に発症したてんかん：重度後遺症合併例における検討; 日本小児科学会雑誌 , 107 , 46-52 (2003)

公開日・更新日

• 公開日: 2016-05-26
• 更新日: 2016-06-27