文献情報
文献番号
200400748A
報告書区分
総括
研究課題名
α-dystroglycanのo-mannose型糖鎖と細胞外matrix結合に異常をきたす先天性筋ジストロフィーの病態解明と治療法の開発
課題番号
-
研究年度
平成16(2004)年度
研究代表者(所属機関)
清水 輝夫(帝京大学（医学部）)
研究分担者(所属機関)
- 戸田 達史(大阪大学大学院 医学系研究科)
- 砂田 芳秀(川崎医科大学 医学部)
- 遠藤 玉夫(（財）東京都高齢者研究・福祉財団 東京都老人総合研究所)
- 寺島 俊雄(神戸大学大学院 医学系研究科)
- 松村 喜一郎(帝京大学 医学部)
- 千葉 厚郎(杏林大学 医学部)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
研究開始年度
平成15(2003)年度
研究終了予定年度
平成17(2005)年度
研究費
51,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
α-dystroglycanに付加するO-mannose glycan：Ser/Thr・mannose2・β1GlcNAc4・β1Gal3・2Siaの形成異常により基底層と細胞膜の結合不全が生じて発症する筋や脳の障害＝α-dystroglycanopathyの分子病態解明と治療法の開発を目的とする。
研究方法
生体資料や培養系をもちいて、通常の形態学、HRP組織科学、糖合成の生化学、免疫科学的手法、遺伝子工学手法など多方面の方法で行う。
結果と考察
(1)fukutinはゴルジ体膜に局在、POMGnT1と結合するが、Ser/Thr←mannose2←β1GlcNAc4←β1Gal3←2Siaの合成に関係する糖添加酵素活性はなく、GlcNAc→2Man添加活性段階のmodulatorである。(2)FCMD脳では、皮質脊髄路、皮質視床路が異常分布している、カハール・レチウス細胞、錐体路ニューロンが脳境界を越えて遊出している、など神経細胞遊走過程の障害がある。(3)MEBはPOMGnT1欠損症である。(4)哺乳類細胞のprotein O-mannose transferase(POMT)活性のアッセイ系を確立しPOMT活性を検討した結果、哺乳類では (POMT1+POMT2)複合体として活性をもち、約10 %のWWSはPOMT1欠損によるαDG←Manの形成障害である。(5)dystrophy chickenはα-dystroglycanopathyである。(6)matrix metalloproteinase1によるβDG分解はFCMD筋では起きておらず、BHPAによる治療性はない。(7)骨髄由来幹細胞から筋細胞への分化に成功した。
結論
(1)fukutinはPOMGnT1のmodulatorであり、GlcNAc→2Man添加活性段階に関与する。その障害によりα-DGのO-mannosyl glycan形成障害をきたしFCMDを発症する。(2)FCMD脳には遊走障害が確認された。(3)MEBはPOMGnT1の欠損で発症する。(4)protein O-mannosyl transferase(POMP)活性には、POMT1とPOMT2の両者の複合体形成が必要で、WWSの約10 %はPOMT1の欠損の為mannose添加活性が消失して発症する。(5)骨髄由来幹細胞の筋細胞化に取り組んでいる。
公開日・更新日
公開日
2005-04-20
更新日
-