パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能と創薬応用 | 厚生労働科学研究成果データベース

文献情報

文献番号

200400746A

報告書区分

総括

研究課題名

パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能と創薬応用

課題番号

研究年度

平成16(2004)年度

研究代表者(所属機関)

有賀　寛芳(北海道大学大学院薬学研究科)

研究分担者(所属機関)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野こころの健康科学研究

研究開始年度

平成15(2003)年度

研究終了予定年度

平成17(2005)年度

研究費

39,000,000円

研究者交替、所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

申請者が新規癌遺伝子として1997年に単離し研究をしてきたDJ-1は家族性パーキンソン病(PARK7)の原因遺伝子であることが報告され本研究プログラムが始まった。現在までにパーキンソン病患者で１１箇所のDJ-1遺伝子変異（欠損、点突然変異）が報告されている。パーキンソン病発症の詳細な分子機構は明らかでなく、DJ-1が関与する神経変性疾患発症の分子機構解明と抗パーキンソン病治療薬の創製を目的とする。

研究方法

DJ-1の結合タンパク質の同定し、その作用機作を培養細胞、DJ-1遺伝子改変マウスを使って解析する。また、パーキンソン病モデルラットにDJ-1を投与し、病態の改善を薬理学的に解析する。

結果と考察

DJ-1は酸化ストレスを誘発する活性酸素により３つのシステインが自己酸化されることで活性酸素を消去し、酸化ストレスによる細胞死を防御した。DJ-1はプロテアーゼとして家族性パーキンソン病(PARK2)の遺伝子産物であるParkinのユビキチン化基質でありパーキンソン病患者で凝集体形成するPael受容体、家族性アミロードシス(FAP)の原因タンパク質であるトランスサイレチン(TTR)を分解した。更に転写因子としてストレス、シャペロン、アポトーシス関連遺伝子の転写調節を行うことを明らかとした。一方、孤発性パーキンソン病患者脳においては、活性型である還元型DJ-1の欠如と異常なフォームの酸化型DJ-1が存在を見出し、同時にパーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は抗酸化ストレス能の消失、現弱を示したことにより、DJ-1機能欠損との関連を明らかにした。更に、DJ-1はミトコンドリアcomplex 1サブユニットNDUFA4と結合し、DJ-1ノックダウン細胞ではcomplex 1の酵素活性が著しく低下していることにより、complex 1の正の制御因子であることも明らかとした。更に、6-OHDA投与パーキンソン病モデルマウスにDJ-1タンパク質を直接注入すると、ドーパミンニューロン死とそれに伴う行動異常が劇的に阻止されることを明らかとした。

結論

DJ-1は転写調節、抗酸化ストレス、プロテアーゼの３つの機能を有し、その機能破綻はパーキンソン病などの脳神経変性疾患、男性不妊、細胞癌化の原因となることを明らかとした。同時に、DJ-1がパーキンソン病治療薬となる可能性を示唆した。