文献情報
文献番号
200400741A
報告書区分
総括
研究課題名
細胞外マトリックスの異常による遺伝性筋疾患の 病態解明と治療法に関する研究
課題番号
-
研究年度
平成16(2004)年度
研究代表者(所属機関)
平澤 恵理(順天堂大学医学部老人性疾患病態・治療研究センター／脳神経内科)
研究分担者(所属機関)
- 林由起子(順天堂大学大学院医学研究科)
- 村山季美枝(順天堂大学大学院医学研究科)
- 多田昇弘(順天堂大学大学院医学研究科)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 こころの健康科学研究
研究開始年度
平成14(2002)年度
研究終了予定年度
平成16(2004)年度
研究費
19,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
本研究の目的は細胞外マトリックスの異常に起因する遺伝性筋疾患の発症機序の解明とそれにより細胞外マトリックス/基底膜の筋発生、筋疾患における役割を明らかにし、その知見を筋疾患一般の治療に役立てていくことである。筋細胞を取り巻く細胞外マトリックスである基底膜とその関連分子の役割と機能の解明を行い、これらの分子の異常によって起こる筋疾患の発症分子機構を明らかにし、その治療法を目指す。
研究方法
細胞外マトリックスの欠損による遺伝性筋疾患の発症機序の解明のため症例を蓄積し、遺伝子異常を同定し、臨床症状との関連性を検討する。パールカン、VI型コラーゲン欠損疾患を対象疾患とする。パールカン欠損疾患に関しては症例が少なくまた筋生検により神経筋接合部が得られないことが多いため、ミオトニアの発症機序解明への効率が悪い。そこでNIHとの共同研究によりパールカンノックアウトマウスの軟骨症状をレスキューし延命をはかり、SJSモデルマウスとする。このマウスの電気生理学的、筋病理学的、電顕を使用した超微細構造解析によりパールカン欠損による筋障害の発症機構を解明する。
結果と考察
パールカン欠損疾患SJS、 VI型コラーゲン欠損疾患としてUllrich病の遺伝子異常を解析した。ミオトニアと骨格異常の組み合わせからSJSと診断されている患者群の中にヘテロな疾患群が存在することが示唆された。VI型コラーゲンの免疫染色では完全欠損1例と基底膜での発現量の低下を示した部分欠損例8例を見出したが、部分欠損例には遺伝子欠損をみとめなかった。SJS モデルマウスは電気生理学的に筋の持続収縮を認め、 眼裂の狭小化を示した。これらの異常はSJS患者に特徴的なものであり、SJSの発症機序、治療薬剤の開発に有効な動物モデルと考えられる。このマウスの電気生理学的検討では、針筋電図によりSJS患者と類似した持続性自発性電位が確認された。SJSマウスのミオトニアの成因に関して微小電極を用いた終板電位を検討した。終板におけるAChEの部分欠損を示唆する所見が得られた。40Hzの高頻度連続神経刺激においてSJSマウスでは神経終末からアセチルコリンが刺激に対して放出されやすいことが示唆され、筋収縮異常の一因と考えられた。
結論
細胞外マトリックス/基底膜の筋発生、筋疾患における役割を明らかにし、その知見を筋疾患一般の治療に役立てていくためのモデル動物作成を行い、薬物治療のためのセットアップに成功した。さらに解析を進めていく。
公開日・更新日
公開日
2005-05-16
更新日
-