文献情報
文献番号
200400683A
報告書区分
総括
研究課題名
トランスジェニック・マウスを用いた肝発がんメカニズムの解析
研究課題名（英字）
-
課題番号
-
研究年度
平成16(2004)年度
研究代表者(所属機関)
小池 和彦(東京大学医学部感染制御学・感染症内科)
研究分担者(所属機関)
- 鈴木哲朗(国立感染症研究所ウイルス第二部)
- 塚本和久(東京大学医学部糖尿病代謝内科学)
- 森屋恭爾(東京大学医学部感染制御学)
- 堀江利治(千葉大学大学院薬学研究院)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 肝炎等克服緊急対策研究
研究開始年度
平成14(2002)年度
研究終了予定年度
平成16(2004)年度
研究費
18,800,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
ＨＣＶ感染症における肝発癌機序としては、肝炎による炎症説と肝炎ウイルスそのものによる直接発癌作用説の二つが考えられている。私たちは、ＨＣＶが肝発癌に直接的に関与しているとの仮説のもとに、ＨＣＶのコードする蛋白が持つ肝発癌活性をトランスジェニックマウスの系を用いて検証してきた。ＨＣＶコア蛋白のもつ肝発癌作用を中心として、ＨＣＶのもつ肝発癌作用、その機序を明らかにし、慢性Ｃ型肝炎患者における肝発癌抑制法の開発を目指す。
研究方法
ヒトＨＣＶ関連肝発癌の動物モデルであるコアマウスおよび他のＨＣＶ遺伝子トランスジェニックマウスを用いて、ＨＣＶ感染症における肝発癌機序の解明を検討した。また、マウスで得られた結果をＣ型肝炎患者においても検討した。
結果と考察
コア遺伝子トランスジェニックマウスでは、肝において活性酸素（ROS）の産生が肝炎という炎症無しに増加しており、肝発がんの主要な経路の一つと考えられた。ROS産生の機序としては、ミトコンドリアの機能異常が推定された。ＨＣＶ感染症は、炎症不在のもとで、すでにROSの産生過剰状態にあるといえる。そこへさらに炎症やアルコールが加わることで、ROSの更なる過剰発生が起こり、抗酸化系によっても充分にスカベンジされなくなる。
一方、コア蛋白は、MAPKの３つのシグナル伝達経路のうち、JNKだけを活性化する。最終的に転写因子AP-1による転写を活性化し、cyclin D1、CDK4等の発現亢進をきたして癌化等の病原性をもたらしていると考えられる。
Tacrolimusの有するミトコンドリア保護作用によりHCVコア蛋白による脂質代謝異常が改善していることが示された。免疫抑制作用を有しないTacrolimusの誘導体によって、HCV感染症により引き起こされる肝脂肪化の抑制が可能であることが示された。
一方、コア蛋白は、MAPKの３つのシグナル伝達経路のうち、JNKだけを活性化する。最終的に転写因子AP-1による転写を活性化し、cyclin D1、CDK4等の発現亢進をきたして癌化等の病原性をもたらしていると考えられる。
Tacrolimusの有するミトコンドリア保護作用によりHCVコア蛋白による脂質代謝異常が改善していることが示された。免疫抑制作用を有しないTacrolimusの誘導体によって、HCV感染症により引き起こされる肝脂肪化の抑制が可能であることが示された。
結論
HCVは、ROSの産生と細胞内遺伝子発現・シグナル伝達の修飾という二つの経路を介して、肝発がんに直接的に（ウイルス側の因子として）関与していることが明らかとなった。前者においては、肝細胞のミトコンドリアがROS産生において主要な役割を演じることも明らかになってきている。ミトコンドリアを保護する方策をとることによって、C型肝炎における肝発がんを抑制できる可能性が示されたといえる。
公開日・更新日
公開日
2005-04-08
更新日
-