HIVの増殖・変異の制御に関する研究 | 厚生労働科学研究成果データベース

文献情報

文献番号

200400638A

報告書区分

総括

研究課題名

HIVの増殖・変異の制御に関する研究

課題番号

研究年度

平成16(2004)年度

研究代表者(所属機関)

佐藤　裕徳(国立感染症研究所遺伝子解析室)

研究分担者(所属機関)

高橋　秀宗(国立感染症研究所感染病理部)
村上　努(国立感染症研究所エイズ研究センター)
駒野　淳(国立感染症研究所エイズ研究センター)
櫻木　淳一(大阪大学微生物病研究所ウイルス感染分野)
久保　嘉直(長崎大熱帯医学研究所エイズ感染防御分野)
西澤　雅子(国立感染症研究所エイズ研究センター)
原田　信志(熊本大学大学院医学薬学研究部)
服部　俊夫(東北大学大学院感染症・呼吸器病態学分野)
小島　朝人(国立感染症研究所感染病理部)
増田　貴夫(東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科)
間　陽子(理化学研究所分子ウイルス学研究ユニット)
岡本　尚(名古屋市立大学大学院医学研究科)
生田　和良(大阪大学微生物病研究所ウイルス免疫分野)
森川　裕子(北里大学附属北里生命科学研究所ウイルス感染制御学教室)
明里　宏文(国立感染症研究所霊長類センター)
足立　昭夫(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部)
増田　道明(獨協医科大学微生物学講座)
三隅　将吾(熊本大学大学院医学薬学研究部　)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金疾病・障害対策研究分野エイズ対策研究

研究開始年度

平成16(2004)年度

研究終了予定年度

平成18(2006)年度

研究費

75,000,000円

研究者交替、所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

AIDSの原因ウイルスであるHIVについて、ウイルス複製と変異の「未知の調節機構」を立体構造情報を取り入れて分子レベルで明らかにすることを目的とする。成果は、ウイルス学の発展と新規抗HIV薬の開発に役立つ。

研究方法

HIVの易変異性研究（柱１）と複製機構研究（柱２）を１９名の研究者で分担し、生命科学の諸手法を用いて新たな調節機構・因子の発見を目指す。柱１では、逆転写酵素の①基質選択・変異制御、②ゲノム組み換え制御の基礎知見を蓄積する。柱２では、ウイルスの①吸着・侵入制御、②ゲノム核移行制御、③転写・翻訳制御、④Gag輸送・集合・発芽制御、⑤アクセサリー遺伝子産物機能制御、⑥ウイルス粒子感染性制御の基礎知見を蓄積する。

結果と考察

３年計画の１年目。研究基盤形成期。以下の分担課題に興味深い進展があった。（柱１）①逆転写酵素の基質選択制御：反応速度解析により、ATPに逆転写酵素の基質選択と薬剤耐性発現に関わる allosteric effector 機能があることをはじめて見いだし、計算科学的手法によりATP結合部位の構造情報を得た。結果をもとに、耐性発現と基質選択を説明するモデルを作った（佐藤）。（柱２）②ゲノム核移行制御：変異導入解析により、HIV-1インテグラーゼの新規機能（プロウイルス核内輸送）をはじめて証明した。Two-hybrid法により複製に必須の新規インテグレース結合因子を同定した（増田貴）。変異導入解析により、HIV-1 Vpr/Importin _複合体形成がウイルスのマクロファージでの増殖に必要であることを証明した。VprとImportinαが安定に複合体を形成する条件を決め、複合体結晶化の目処をたてた（間）。③転写制御：HIV-1 Tatの機能発現に必要なTat/TAR/ Cyclin T1複合体形成に着目し、計算科学的手法によりそれぞれの分子の接触面の構造情報を得ることにはじめて成功した。（岡本）。④Gag輸送・集合・発芽制御：酵母変異株を用いたGag粒子産生系の解析によりGag細胞内輸送の責任因子候補Syntaxinを同定した。（森川）。

結論

各自の初年度分担計画をおおむね達成した。一部の分担研究に、学術的なインパクトが高く、新規抗HIV薬の開発につながる進展があった。薬剤開発を現実的なものとするには研究面と財政面の双方に課題があり、計画年度内の改善を計る。