化学物質によるヒト生殖・次世代影響の解明と内分泌かく乱作用検出のための新たなバイオマーカーの開発(総括研究報告書)

文献情報

• 文献番号: 200301288A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 化学物質によるヒト生殖・次世代影響の解明と内分泌かく乱作用検出のための新たなバイオマーカーの開発(総括研究報告書)
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成15(2003)年度
• 研究代表者(所属機関): 那須 民江(名古屋大学大学院医学系研究科)

研究分担者(所属機関)

• 上島通浩(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 市原学(名古屋大学大学院医学系研究科)
• 柴田英治(愛知医科大学医学部)
• 山野優子(昭和大学医学部)
• 日比初紀(みなと医療生活協同組合協立総合病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全総合研究経費 食品医薬品等リスク分析研究（化学物質リスク研究事業）
• 研究開始年度: 平成14(2002)年度
• 研究終了予定年度: 平成16(2004)年度
• 研究費: 16,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

1992年、Carlsenらが過去50年間でヒト精子数が半減した可能性について報告して以来、内分泌攪乱化学物質などの環境化学物質が生殖機能に与える影響について関心が高まっている。しかし、このような化学物質への一般環境中での微量曝露により実際にヒトに影響が生じているかは明らかでない。ヒト集団での曝露量に対応した影響指標に関する情報は、具体的なリスクを判断する上ではきわめて有効だが、職域などにおけるごく限られた数の研究が存在するだけであり、特に国内のデータは皆無に近いのが現状である。
生殖機能に影響を与えうる要因は化学物質だけでなく、生活習慣その他多岐にわたる。曝露量が少ない一般環境中ではこうした交絡要因の影響の方が大きく、特定の化学物質による集団への影響を直接検出するのは容易でない。このため本研究では、曝露量が相対的に多く影響がある場合に観察しやすいと考えられる職域や中毒集団で生殖機能や次世代に与える影響の有無および程度を調査する。高曝露集団における曝露量と対をなす影響指標に関する情報は、曝露量がより少ない一般集団に外挿してリスク評価に用いることができる。また、臨床検査で定まっている標準値には医療機関受診者のデータを用いて設定されているものがあり、職域集団の標準値とは必ずしもいえないため、標準値を明らかにするための基礎データを得ることができる。さらに、職域や一般集団に適用可能な新たなバイオマーカー候補についてその有用性を評価する。検討の対象物質として、殺虫剤、有機溶剤、有機スズ化合物を選んだ。

研究方法

本研究は、ヒトを対象とする医学研究の倫理的原則を規定したヘルシンキ宣言に則り、また、大学の倫理委員会の承認を得て実施した。動物を使用した検討においては、大学の動物実験指針に従った。今年度は、殺虫剤を扱う2つの職域で生殖機能評価と新たなバイオマーカー候補の検討を行った。最初の職域では、子供の数、性比、曝露評価、血中の性ホルモン、前立腺特異抗原を含む血液生化学指標、超音波法による前立腺体積、女性化乳房の有無、精巣体積、WHOマニュアルによる精液指標(精液量、精子濃度、精子運動性、奇形精子率)を調査し、パッシブサンプラーによる個人曝露量の測定と尿中代謝物を用いた生物学的モニタリングを行った。2つ目の職域では、精液指標および個人曝露量の測定を除き同様の調査を行い、生物学的モニタリングとして赤血球および血漿アセチルコリンエステラーゼ活性を曝露指標に加えた。尿中代謝物である4種類のジアルキルリン酸の測定に先立ち、抽出後有機溶媒相の至適pH、抗酸化剤、不純物除去法の検討を行った。さらに、文献的に不完全ながらも精巣毒性の報告があるジクロルボスについて、ラットに4段階の用量で週6日、9週間皮下投与し、投与終了後に生殖器の組織学的検討及び精子数、精子運動能の測定を行った。有機溶剤については、上記の1つ目の職域における有機溶剤曝露作業者について解析を行うとともに、不妊外来受診女性を対象に有害因子曝露職歴に注目した横断的研究を実施した。有機スズ化合物については、平成16年度に行う中毒患者の次世代影響調査のための予備実験として、マウスライディッヒ腫瘍細胞における塩化トリメチルスズのステロイド合成系への影響を調べた。

結果と考察

殺虫剤に関しては、2つの職域ともに調査の範囲では曝露量は少なく、作業内容と明らかに関連のある集団としての妊娠への影響、生殖器系の疾病は観察されなかった。性ホルモンのうち黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンは年齢の上昇に従って有意に上昇するために、職域で検診項目に取り入れる際は標準値の設定に年齢を考慮する必要性が示された。バイオマーカー候補の一部については引き続き16年度にかけて検討を継続していく。尿中代謝物については、4種類のジアルキルリン酸について検出限界は0.3～10 ppb程度と、既報に比べ同等であるかまたは1/3程度になった。ジクロルボスを用いた動物実験では、精子数に有意な差は見られず、運動精子率が2 mg/kg群でのみ有意に低下した。しかし、量反応関係は明確でなく、検討した範囲では組織学的変化もみられないため、生物学的に意味のある変化であるかについては結論を保留したい。有機溶剤については、上記の職域における曝露量の少ない有機溶剤作業者について特に問題は認められなかった。不妊外来受診者についての現在までの検討で視床下部・卵巣・下垂体系障害について有機溶剤職歴のオッズ比上昇を認めているが、さらに検討を継続している。有機スズ化合物については、テストステロンの絶対濃度には影響を与えないが、プロゲステロン濃度に対する割合を量依存的に低下させ、これはCYP17の遺伝子発現の抑制
に起因すると考えられた。この結果は、最終年度に実施予定の疫学調査における質問票および検査の項目を決定する際に利用される。

結論

現在までの2年間に、殺虫剤、有機溶剤、有機スズ化合物のヒト生殖・次世代影響に関して職域または中毒集団における調査、あるいは調査を念頭に置いた予備的検討としての実験的検討を行ってきた。調査を行った職域においては、一般集団に比べ曝露量が多いと考えられるものの職場の許容濃度、あるいは教科書的に望ましい労働衛生管理とされる範囲の曝露に概ねとどまっていた。これまでのところ、殺虫剤に関しては作業内容と明らかに関連のある集団としての妊娠への影響、生殖器系の疾病は観察されていない。健康作業者効果や種々のバイアスの介在している可能性もあり、さらに検討が必要であるが、定量的な曝露量に関する情報と対をなす影響指標に関する結果は、職域集団や一般集団における衛生基準の設定のための基礎データとして用いることが可能である。また、新たなバイオマーカー候補についてはいまだ結論がでていないが、既存のマーカーとして血中性ホルモンを職域集団に用いる場合は、年齢別に標準値を設定することが望ましいと考えられた。

公開日・更新日

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