文献情報
文献番号
200300488A
報告書区分
総括
研究課題名
痴呆性疾患の危険因子と予防介入
課題番号
-
研究年度
平成15(2003)年度
研究代表者(所属機関)
朝田 隆(筑波大学)
研究分担者(所属機関)
- 山田達夫(福岡大学)
- 田邉敬貴(愛媛大学)
- 矢富直美(東京都老人総合研究所)
- 白川修一郎(国立精神神経センター)
- 中堀豊(徳島大学医学部)
- 木村英雄(国立精神神経センター)
- 苗村育郎(秋田大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 総合的プロジェクト研究分野 効果的医療技術の確立推進臨床研究（痴呆・骨折分野）
研究開始年度
平成13(2001)年度
研究終了予定年度
平成15(2003)年度
研究費
39,412,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
1.痴呆症予防の基盤は危険因子の特定にある。このような危険因子を遺伝子レベル、ならびにライフスタイルレベルで特定する。
2.痴呆症予防法を開発するために、その前駆状態にある個人を診断するための集団スクリーニング法を開発する。
3.これを用いて、痴呆前駆状態、痴呆ならびにうつなどの診断を行い、それぞれの有病率を明らかにする。
4.前駆状態を放射線医学的な方法、すなわちSPECTを用いた脳機能画像所見によって明らかにする。
5.認知機能と血液生化学所見の関係を脂質に注目した検討から明らかにする。
6.睡眠、運動、栄養ならびに知的刺激などからなる予防方法を開発し、その有効性を検討する。
2.痴呆症予防法を開発するために、その前駆状態にある個人を診断するための集団スクリーニング法を開発する。
3.これを用いて、痴呆前駆状態、痴呆ならびにうつなどの診断を行い、それぞれの有病率を明らかにする。
4.前駆状態を放射線医学的な方法、すなわちSPECTを用いた脳機能画像所見によって明らかにする。
5.認知機能と血液生化学所見の関係を脂質に注目した検討から明らかにする。
6.睡眠、運動、栄養ならびに知的刺激などからなる予防方法を開発し、その有効性を検討する。
研究方法
1.危険因子
アミロイド関連、ならびにタウ蛋白関連の遺伝子について研究を行う。前者ではアミロイド前駆体蛋白の再取り込みに寄与するFe65ファミリーに注目して、また後者ではタウ遺伝子に注目してそれぞれの遺伝子多型を検討する。
2.集団スクリーニング方法の開発
今日、前駆状態を示す代表的な概念には、Mild Cognitive Impairment (MCI)とAgeing-Associated Cognitive Decline (AACD)とがある。いずれにおいても認知機能の中でもとくに、記憶、言語機能、視空間機能、推論、注意が注目されている。この5つの認知領域についての測定尺度からなる集団スクリーニングテスト(ファイブコグ)を開発した。
茨城県利根町、京都府網野町、大分県安心院町、愛媛県伊予三島市、東京都世田谷区などにおいて本テストを、65歳以上の住民約5000名を対象に施行する。また構造化面接に基づいた認知機能評価(テンミニ)も併せて施行してファイブコグの妥当性・テスト・再テスト信頼性を検討した上で標準化する。
3.疫学調査
全国の4ヶ所で65歳以上の住民を対象に、原則的に悉皆調査を行う。集団テストと個別面接の結果から、痴呆前駆状態、痴呆ならびにうつなどの診断を行い、それぞれの有病率を明らかにする。
4.SPECTによる前駆状態の診断
集団スクリーニングならびに構造化面接によってMCIまたAACD状態にある個人を特定する。前駆状態にある人ならびに健常と判定された個人に対して頭部MRIならびにSPECT撮像を行う。脳機能画像統計ソフトE-zisを用いて、この撮像結果から前駆状態に特徴的な所見を明らかにする。
5.脂質
高齢者では、血液中のHDLコレステロールなどの脂質の値が認知機能と相関するという海外からの報告がある。そこで全コレステロール、HDLC、ApoA1、ApoEなどの脂質と5つの認知機能との関係を検討する。
6.介入方法
予防法として睡眠、運動、栄養ならびに知的刺激などに注目している。睡眠については、現時点の睡眠行動を調査してそれをもとに夜間睡眠の改善、短時間の昼寝の習慣作りが中心になる。
運動についても現時点での体力や機能のレベルを調査した上で楽しく、在宅で実施可能な有酸素運動を開発する。これを個人的にまた集団で継続することによって知力・体力の向上を図る。
栄養では、神経細胞の活性化という観点から、EPA、DHA、銀杏葉エキスなどに注目し、これらの成分を含むサプリメントを服用してもらって、その知的機能への効果と生化学所見への影響を追跡評価する。
知的刺激として、パソコン操作、料理、旅行、ミニコミ誌作りに注目してこれらを集団で行う場を設けた。これらの活動によってもたらされる効果をファイブコグを用いて評価する。
アミロイド関連、ならびにタウ蛋白関連の遺伝子について研究を行う。前者ではアミロイド前駆体蛋白の再取り込みに寄与するFe65ファミリーに注目して、また後者ではタウ遺伝子に注目してそれぞれの遺伝子多型を検討する。
2.集団スクリーニング方法の開発
今日、前駆状態を示す代表的な概念には、Mild Cognitive Impairment (MCI)とAgeing-Associated Cognitive Decline (AACD)とがある。いずれにおいても認知機能の中でもとくに、記憶、言語機能、視空間機能、推論、注意が注目されている。この5つの認知領域についての測定尺度からなる集団スクリーニングテスト(ファイブコグ)を開発した。
茨城県利根町、京都府網野町、大分県安心院町、愛媛県伊予三島市、東京都世田谷区などにおいて本テストを、65歳以上の住民約5000名を対象に施行する。また構造化面接に基づいた認知機能評価(テンミニ)も併せて施行してファイブコグの妥当性・テスト・再テスト信頼性を検討した上で標準化する。
3.疫学調査
全国の4ヶ所で65歳以上の住民を対象に、原則的に悉皆調査を行う。集団テストと個別面接の結果から、痴呆前駆状態、痴呆ならびにうつなどの診断を行い、それぞれの有病率を明らかにする。
4.SPECTによる前駆状態の診断
集団スクリーニングならびに構造化面接によってMCIまたAACD状態にある個人を特定する。前駆状態にある人ならびに健常と判定された個人に対して頭部MRIならびにSPECT撮像を行う。脳機能画像統計ソフトE-zisを用いて、この撮像結果から前駆状態に特徴的な所見を明らかにする。
5.脂質
高齢者では、血液中のHDLコレステロールなどの脂質の値が認知機能と相関するという海外からの報告がある。そこで全コレステロール、HDLC、ApoA1、ApoEなどの脂質と5つの認知機能との関係を検討する。
6.介入方法
予防法として睡眠、運動、栄養ならびに知的刺激などに注目している。睡眠については、現時点の睡眠行動を調査してそれをもとに夜間睡眠の改善、短時間の昼寝の習慣作りが中心になる。
運動についても現時点での体力や機能のレベルを調査した上で楽しく、在宅で実施可能な有酸素運動を開発する。これを個人的にまた集団で継続することによって知力・体力の向上を図る。
栄養では、神経細胞の活性化という観点から、EPA、DHA、銀杏葉エキスなどに注目し、これらの成分を含むサプリメントを服用してもらって、その知的機能への効果と生化学所見への影響を追跡評価する。
知的刺激として、パソコン操作、料理、旅行、ミニコミ誌作りに注目してこれらを集団で行う場を設けた。これらの活動によってもたらされる効果をファイブコグを用いて評価する。
結果と考察
1.危険因子
60歳未満発症のアルツハイマー病の危険因子としてFe65L2の多型性を明らかにし、60歳未満発症の男性例に限ってタウ蛋白遺伝子の多型性が危険因子になることを示した。また日本人の弧発性アルツハイマー病患者では、プリオン蛋白遺伝子におけるコドン129/219の多型性は危険因子ではないことを報告した。また同様に、海外では注目されているTrkA単核酸の多型性についても、危険因子ではないことを明らかにした。
ライフスタイルの観点からは、日本人においてはアルコール摂取はアルツハイマー病の危険因子でも防御因子でもないことを示した。今後さらに今後のフォローアップにおいて、調査開始時点に得たライフスタイル関連の情報をもとに関連遺伝子の多型性を踏まえて解析する予定である。
2.スクリーニングテスト
集団テスト(ファイブコグ)、個別テスト(テンミニ)による測定の結果から、まず両測度のテスト・再テスト信頼性を確認した。標準化に関しては、テストの成績に年齢、性別の他に就学年数が有意な寄与をすることがわかった。これらの要因を制御した上で、テストの成績を判定するソフトを作成した。
また前駆状態、痴呆そして正常の判別に寄与する要因を検討した結果、ファイブコグの5テストでもとくに記憶課題の成績の他に、視力、手の運動機能なども無視し得ないことが明らかになった。また得点に地域差がある可能性も示唆されている。今後は複数の地域の結果を併せて判定基準を作成する。
3.疫学調査
利根町で65歳以上の住民を対象に行った調査から、前駆状態にある者については、MCIで4%、AACDで25%、あるいはCDR0.5で10% という結果を得た。また不参加者への戸別訪問や介護保険申請書を用いた調査から、痴呆は10%と推定され、従来のわが国における調査結果に比べて高い値であった。また不参加者のほうが、ハイリスクグループである可能性が示唆されたが、これは今後の痴呆予防介入においてとくに留意すべきである。
うつ病の有病率は5%と見積もられたが、自覚的にうつがある者では認知機能の5領域のどこかで成績不良がみられがちであった。また前駆状態の診断に際して、統合失調症や精神遅滞などを慎重に鑑別する必要があった。
4.SPECT画像
ファイブコグによる5つの認知テストのうち記憶の成績だけが平均値よりも1SD以上低い個人を対象に頭部MRIならびにSPECT撮像を行い、このような状態に特徴的な血流低下を示す脳部位を探索した。萎縮の影響によるSPECT画像への部分容積効果を除外する新たな方法を用いて検討した。その結果、従来早期のアルツハイマー病に特徴的とされた帯状回後部の血流低下に先立って楔前部の血流低下が現れることが示された。また比較的高齢の前駆状態にある個人では前頭葉の前部においても血流が低下する傾向があり、年齢によって前駆期の画像所見には相違があると考えられた。さらに1年後の追跡撮像によって血流低下が進行する者もあることを確認している。今後も追跡を継続することで精度の高い機能画像診断を目指す。
5.脂質
従来、85歳あるいは95歳以上の後期高齢者でHDLコレステロール値と認知機能が相関するという報告がなされていた。現時点で弧発性アルツハイマー病に関わる遺伝子として最大のものとされるアポリポ蛋白E遺伝子が、野生型で日本人の約75%が該当するとされる3/3であるか否かで2分して各種脂質の値と認知機能の関係を検討した。その結果、900余名の3/3の人では、年齢によらず、HDLコレステロール値、総コレステロール値、中性脂肪の値、さらにApoA1、ApoEの値と視空間機能以外の4つの認知機能との間に正の相関がみられた。総コレステロール値でみると正常上限とされる220mg/dl以上で260mg/dlまでの値を示すもので認知機能の成績は最高となった。以上の所見は3/3以外のタイプの人では認められず、むしろ脂質値が高いと認知機能は下がる傾向があった。
今後追跡を継続することで、3/3キャリアーでは脂質の高値がアルツハイマー病を防御する方向で働くのか否かを検討する。
6.介入
睡眠については、現時点の睡眠行動を調査してそれをもとに夜間睡眠の改善、短時間の昼寝の習慣作りを行った。前駆状態にある高齢者では、睡眠障害の存在率が50%以上高いこと、代表的な睡眠障害であるむずむず脚症候群患者が1‐2%存在しており適切な治療を受けていないことが明らかにされた。短時間の昼寝と運動の組み合わせた介入的生活指導によって、睡眠状態が改善すると、精神健康の身体症状、不安・不眠、活動障害、うつ状態が有意に改善した。
運動についても現時点での体力や機能のレベルを調査した上で楽しく、在宅で実施可能な有酸素運動を開発する。これを個人的にまた集団で継続することによって知力・体力の向上を図る。
栄養では、神経細胞の活性化という観点から、EPA、DHA、銀杏葉エキスなどに注目している。現在の食事習慣をチェックした上で、これらの成分を含むサプリメントを服用してもらって、その知的機能への効果と生化学所見への影響を追跡評価する。
知的刺激として、パソコン操作、料理、旅行、ミニコミ誌作りに注目してこれらを集団で行う場を設けた。これらの活動によってもたらされる効果をファイブコグによって評価したところ注意分割機能への効果が示された。
こうした介入の効果は、複数の地域で同一の規格化された介入をしてその結果を比較することで初めて検討できる。現在、初回調査が終了した安心院と伊予三島において可及的速やかに利根町と同一の介入を開始する予定である。
60歳未満発症のアルツハイマー病の危険因子としてFe65L2の多型性を明らかにし、60歳未満発症の男性例に限ってタウ蛋白遺伝子の多型性が危険因子になることを示した。また日本人の弧発性アルツハイマー病患者では、プリオン蛋白遺伝子におけるコドン129/219の多型性は危険因子ではないことを報告した。また同様に、海外では注目されているTrkA単核酸の多型性についても、危険因子ではないことを明らかにした。
ライフスタイルの観点からは、日本人においてはアルコール摂取はアルツハイマー病の危険因子でも防御因子でもないことを示した。今後さらに今後のフォローアップにおいて、調査開始時点に得たライフスタイル関連の情報をもとに関連遺伝子の多型性を踏まえて解析する予定である。
2.スクリーニングテスト
集団テスト(ファイブコグ)、個別テスト(テンミニ)による測定の結果から、まず両測度のテスト・再テスト信頼性を確認した。標準化に関しては、テストの成績に年齢、性別の他に就学年数が有意な寄与をすることがわかった。これらの要因を制御した上で、テストの成績を判定するソフトを作成した。
また前駆状態、痴呆そして正常の判別に寄与する要因を検討した結果、ファイブコグの5テストでもとくに記憶課題の成績の他に、視力、手の運動機能なども無視し得ないことが明らかになった。また得点に地域差がある可能性も示唆されている。今後は複数の地域の結果を併せて判定基準を作成する。
3.疫学調査
利根町で65歳以上の住民を対象に行った調査から、前駆状態にある者については、MCIで4%、AACDで25%、あるいはCDR0.5で10% という結果を得た。また不参加者への戸別訪問や介護保険申請書を用いた調査から、痴呆は10%と推定され、従来のわが国における調査結果に比べて高い値であった。また不参加者のほうが、ハイリスクグループである可能性が示唆されたが、これは今後の痴呆予防介入においてとくに留意すべきである。
うつ病の有病率は5%と見積もられたが、自覚的にうつがある者では認知機能の5領域のどこかで成績不良がみられがちであった。また前駆状態の診断に際して、統合失調症や精神遅滞などを慎重に鑑別する必要があった。
4.SPECT画像
ファイブコグによる5つの認知テストのうち記憶の成績だけが平均値よりも1SD以上低い個人を対象に頭部MRIならびにSPECT撮像を行い、このような状態に特徴的な血流低下を示す脳部位を探索した。萎縮の影響によるSPECT画像への部分容積効果を除外する新たな方法を用いて検討した。その結果、従来早期のアルツハイマー病に特徴的とされた帯状回後部の血流低下に先立って楔前部の血流低下が現れることが示された。また比較的高齢の前駆状態にある個人では前頭葉の前部においても血流が低下する傾向があり、年齢によって前駆期の画像所見には相違があると考えられた。さらに1年後の追跡撮像によって血流低下が進行する者もあることを確認している。今後も追跡を継続することで精度の高い機能画像診断を目指す。
5.脂質
従来、85歳あるいは95歳以上の後期高齢者でHDLコレステロール値と認知機能が相関するという報告がなされていた。現時点で弧発性アルツハイマー病に関わる遺伝子として最大のものとされるアポリポ蛋白E遺伝子が、野生型で日本人の約75%が該当するとされる3/3であるか否かで2分して各種脂質の値と認知機能の関係を検討した。その結果、900余名の3/3の人では、年齢によらず、HDLコレステロール値、総コレステロール値、中性脂肪の値、さらにApoA1、ApoEの値と視空間機能以外の4つの認知機能との間に正の相関がみられた。総コレステロール値でみると正常上限とされる220mg/dl以上で260mg/dlまでの値を示すもので認知機能の成績は最高となった。以上の所見は3/3以外のタイプの人では認められず、むしろ脂質値が高いと認知機能は下がる傾向があった。
今後追跡を継続することで、3/3キャリアーでは脂質の高値がアルツハイマー病を防御する方向で働くのか否かを検討する。
6.介入
睡眠については、現時点の睡眠行動を調査してそれをもとに夜間睡眠の改善、短時間の昼寝の習慣作りを行った。前駆状態にある高齢者では、睡眠障害の存在率が50%以上高いこと、代表的な睡眠障害であるむずむず脚症候群患者が1‐2%存在しており適切な治療を受けていないことが明らかにされた。短時間の昼寝と運動の組み合わせた介入的生活指導によって、睡眠状態が改善すると、精神健康の身体症状、不安・不眠、活動障害、うつ状態が有意に改善した。
運動についても現時点での体力や機能のレベルを調査した上で楽しく、在宅で実施可能な有酸素運動を開発する。これを個人的にまた集団で継続することによって知力・体力の向上を図る。
栄養では、神経細胞の活性化という観点から、EPA、DHA、銀杏葉エキスなどに注目している。現在の食事習慣をチェックした上で、これらの成分を含むサプリメントを服用してもらって、その知的機能への効果と生化学所見への影響を追跡評価する。
知的刺激として、パソコン操作、料理、旅行、ミニコミ誌作りに注目してこれらを集団で行う場を設けた。これらの活動によってもたらされる効果をファイブコグによって評価したところ注意分割機能への効果が示された。
こうした介入の効果は、複数の地域で同一の規格化された介入をしてその結果を比較することで初めて検討できる。現在、初回調査が終了した安心院と伊予三島において可及的速やかに利根町と同一の介入を開始する予定である。
結論
痴呆症予防では、危険因子となる遺伝子的な背景を踏まえてライフスタイルレベルの予防法を探求する必要がある。また前駆状態にある個人を高い精度で診断するには、神経心理学的方法と脳機能画像の組み合わが優れていると考えられる。なおうつ病や統合失調症などとの鑑別にとくに留意する必要がある。
介入ならびにその効果の評価は、今後全国の複数の地域で系統的に行う。
介入ならびにその効果の評価は、今後全国の複数の地域で系統的に行う。
公開日・更新日
公開日
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更新日
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