文献情報
文献番号
200201375A
報告書区分
総括
研究課題名
末期肝硬変に対する治療に関する研究(総括研究報告書)
課題番号
-
研究年度
平成14(2002)年度
研究代表者(所属機関)
石井 裕正(慶應義塾大学)
研究分担者(所属機関)
- 市田隆文(新潟大学)
- 栗山茂樹(香川医科大学)
- 小林廉毅(東京大学)
- 鈴木一幸(岩手医科大学)
- 田中紘一(京都大学)
- 福井 博(奈良県立医科大学)
- 幕内博康(東海大学)
- 森脇久隆(岐阜大学)
- 渡辺 哲(東海大学)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 肝炎等克服緊急対策研究（肝炎分野）
研究開始年度
平成14(2002)年度
研究終了予定年度
平成16(2004)年度
研究費
23,000,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
末期肝硬変に対する既存治療法の問題点を提議、見直し、新たな治療指針を医療経済的な見知を含めて確立すること、及び将来に向け新規治療法の開発を目指す。
研究方法
肝疾患の社会的費用推計と肝疾患診療の医療経済評価を行い、最終的に将来の診療報酬のあり方を検討するため、その実証研究の第一歩となる肝疾患の効用値・生活の質(QOL)を調査した。合併症対策(低蛋白・エネルギー状態、肝性脳症、難治性腹水、特発性細菌性腹膜炎、食道静脈瘤)、肝移植の観点から現状の肝硬変治療の問題点を明らかにする。新規治療法に関しては動物モデルを用いた基礎的検討を行う。アンギオテンシンII阻害薬を中心とした薬物療法、幹細胞移植による線維化抑制治療、遺伝子治療の可能性につき基礎的に検討する。肝硬変に対する遺伝子治療を考えた場合には、肝硬変患者においては肝予備能が著明に低下しているため、標的細胞の採取に外科的手技を要するex vivo遺伝子治療は実用的とは言い難く、肝硬変に対する臨床応用可能な遺伝子治療は、in vivo遺伝子治療に限られるため、臨床応用可能な遺伝子治療を目指した基礎的検討として、組換えアデノウイルスを用いたin vivo遺伝子導入を検討した。倫理面に関しては患者を対象とした研究に加え、動物実験においても最大限に配慮を行うものとする。
結果と考察
肝疾患のQOL値は肝炎から肝硬変への進行とともに低下する傾向があった。この結果は欧米の医師を対象とした先行研究に比べQOL値の低下が緩やかで、日本の医師が肝硬変による生活の質の低下を低めに評価していると考えられた。またインターフェロンなどの副作用は患者のQOLに大きな影響を与えると評価された。肝硬変による肝性脳症の治療成績は肝の重症度に左右され、grade A、grade Bでは分岐鎖アミノ酸(BCAA)輸液療法の併用により、意識完全覚醒までの日数の短縮と予後の改善がみられた。しかし、grade Cでの効果は不良で明らかな予後の改善もみられなかった。完全覚醒・肝性脳症の予後に関与する因子を多重ロジスティックモデルにより検討すると、総ビリルビン値やプロトロンビン時間といった重症度に関与する因子が選択された。入院肝硬変患者では低蛋白・エネルギー低栄養状態(PEM)が87%にみられた。肝硬変患者における就寝前BCAAの投与により、エネルギー代謝に影響を与えることなくFischer比ならびに窒素バランスの有意の改善が得られ、血清アルブミン値と臨床症状の改善を認めた。難治性腹水に対し欧米の基準に合わせた利尿薬の投与は、日本人に対しては容量が高すぎ、有効循環血漿量の低下を促し、肝性脳症を惹起しやすいことが判明した。内視鏡的静脈瘤結紮術(EVL)は手技の簡便性、有用性により急速に普及したが、治療後の再発率が高いことが問題となり、地固め法によりEVL後の再発率はかなり減少した。ETP法による内視鏡硬化療法(EIS)を開発し、再発再出血のないEISができることが判明した。
ウイルス性肝硬変は原発性胆汁性肝硬変に比して、比較的MELDスコアーが低い病態で生体肝移植が施行されていた。MELDスコアーの基本がビリルビン、クレアチニンならびにプロトロンビン時間であることより、これら数値が上昇した場合は肝不全や腎不全の進行が考えられ、術後の成績不良に関連しても致し方ないと考えられる。したがって、ウイルス性肝硬変の生体肝移植の適応時期はCPTで12点以上を呈した場合であり、その中でもMELDスコアーを経時的に計算し、高値をとるような傾向があれば直ちに実施すべきと考えられた。C型肝炎ウィルス肝硬変に対する生体肝移植術は、生存率に関しては他疾患と同等であるものの、再発率が50%を超え、再発予防が急務である。現在のIFN+リバビリン併用療法も、12例中5例にしか効果が認められず、十分な再発予防となっていない。この移植後のウイルス再感染の問題に関しては、なるべく移植前に抗ウイルス治療を行うことも考慮に入れるべきと考えられた。
動物モデルを用いた検討から、肝硬変の予後を左右する線維化の抑制には、局所レニンーアンギオテンシン系の発動を抑制する方法も有効であることが判明し、アンギオテンシン転換酵素阻害薬や受容体拮抗薬がラット線維化モデルを有意に抑制することが判明した。また、肝内に蓄積した線維の融解には、神経細胞由来である幹細胞の分化が必要で、その細胞から産生されるmatrix metaloproteinaseが重要な働きをしていることが示唆された。組換えアデノウイルスをマウスあるいはラットの肝内に直接注入あるいは開腹後に門脈内に注入すると、肝における強力な外来遺伝子発現の誘導が可能で、肝内注入および門脈内注入に匹敵する遺伝子発現の誘導が可能であり、アデノウイルスを経静脈的に全身投与すれば、肝において非常に効率の良い外来遺伝子発現を誘導し得ることが示された。また、アデノウイルスを使用すれば、傷害肝においても安全かつ有効に遺伝子発現を誘導し得ることが示された。再投与時のみに免疫抑制剤による処置を行い、アデノウイルスを再投与したところ、経門脈的に投与した場合のみならず、経尾静脈的に全身投与した場合にも、アデノウイルスに対する液性ならびに細胞性免疫反応が有意に抑制され、肝における外来遺伝子の再発現を誘導することが可能であった。
ウイルス性肝硬変は原発性胆汁性肝硬変に比して、比較的MELDスコアーが低い病態で生体肝移植が施行されていた。MELDスコアーの基本がビリルビン、クレアチニンならびにプロトロンビン時間であることより、これら数値が上昇した場合は肝不全や腎不全の進行が考えられ、術後の成績不良に関連しても致し方ないと考えられる。したがって、ウイルス性肝硬変の生体肝移植の適応時期はCPTで12点以上を呈した場合であり、その中でもMELDスコアーを経時的に計算し、高値をとるような傾向があれば直ちに実施すべきと考えられた。C型肝炎ウィルス肝硬変に対する生体肝移植術は、生存率に関しては他疾患と同等であるものの、再発率が50%を超え、再発予防が急務である。現在のIFN+リバビリン併用療法も、12例中5例にしか効果が認められず、十分な再発予防となっていない。この移植後のウイルス再感染の問題に関しては、なるべく移植前に抗ウイルス治療を行うことも考慮に入れるべきと考えられた。
動物モデルを用いた検討から、肝硬変の予後を左右する線維化の抑制には、局所レニンーアンギオテンシン系の発動を抑制する方法も有効であることが判明し、アンギオテンシン転換酵素阻害薬や受容体拮抗薬がラット線維化モデルを有意に抑制することが判明した。また、肝内に蓄積した線維の融解には、神経細胞由来である幹細胞の分化が必要で、その細胞から産生されるmatrix metaloproteinaseが重要な働きをしていることが示唆された。組換えアデノウイルスをマウスあるいはラットの肝内に直接注入あるいは開腹後に門脈内に注入すると、肝における強力な外来遺伝子発現の誘導が可能で、肝内注入および門脈内注入に匹敵する遺伝子発現の誘導が可能であり、アデノウイルスを経静脈的に全身投与すれば、肝において非常に効率の良い外来遺伝子発現を誘導し得ることが示された。また、アデノウイルスを使用すれば、傷害肝においても安全かつ有効に遺伝子発現を誘導し得ることが示された。再投与時のみに免疫抑制剤による処置を行い、アデノウイルスを再投与したところ、経門脈的に投与した場合のみならず、経尾静脈的に全身投与した場合にも、アデノウイルスに対する液性ならびに細胞性免疫反応が有意に抑制され、肝における外来遺伝子の再発現を誘導することが可能であった。
結論
肝硬変では患者の生活の質(QOL)は最大72.2%低下していると評価された。肝性脳症に対するBCAA輸液療法の効果には限界がみられ、重症度の高い患者への投与は無効と考えられた。しかし、軽症患者における就寝前BCAA投与は患者のPEMを改善する可能性があった。またわが国の難治性腹水の定義と薬物療法は欧米の基準と合わず、本邦独自の基準が必要だと考えられた。また、食道静脈瘤の管理はETP法による内視鏡硬化療法により、再発のない治療法を確立できる可能性が考えられた。
末期肝硬変、特にウイルス性肝硬変に対する生体肝移植を考慮するに当たって、従来のCTP分類に加えてMELD分類を加味することにより、より適切な肝移植実施時期の設定が容易になった。また、HCVの再感染に関しては術前の抗ウイルス療法を工夫することにより、術後の再感染が防御できる可能性が示唆された。B型肝炎ウィルス性肝硬変、C型肝炎ウィルス肝硬変に対する生体肝移植術は、生存率に関しては他疾患と同等であるものの、生体肝移植後のB型肝炎の再発が十分予防が可能であるのに対して、C型肝炎の再発予防法に関しては極めて立ち遅れている。移植前治療も考慮すべきと思われた。
肝線維化の抑制には、新たに局所レニンーアンギオテンシン系の阻害薬を活用できる可能性があった。また、神経細胞由来の幹細胞が線維融解に重要な役割を持つ可能性があり、こうした幹細胞移植が新たな治療法となる可能性が示唆された。さらに、アデノウイルスは、正常肝のみならず肝硬変を含む傷害肝にも安全かつ有効に遺伝子導入を行えるベクターであり、アデノウイルスに対する中和抗体を保有するヒトに対しても、免疫抑制剤の投与を行えば肝における外来遺伝子発現を誘導し得る可能性が示された。以上の結果より、肝硬変に対する遺伝子治療の臨床応用の有用性が示唆された。
末期肝硬変、特にウイルス性肝硬変に対する生体肝移植を考慮するに当たって、従来のCTP分類に加えてMELD分類を加味することにより、より適切な肝移植実施時期の設定が容易になった。また、HCVの再感染に関しては術前の抗ウイルス療法を工夫することにより、術後の再感染が防御できる可能性が示唆された。B型肝炎ウィルス性肝硬変、C型肝炎ウィルス肝硬変に対する生体肝移植術は、生存率に関しては他疾患と同等であるものの、生体肝移植後のB型肝炎の再発が十分予防が可能であるのに対して、C型肝炎の再発予防法に関しては極めて立ち遅れている。移植前治療も考慮すべきと思われた。
肝線維化の抑制には、新たに局所レニンーアンギオテンシン系の阻害薬を活用できる可能性があった。また、神経細胞由来の幹細胞が線維融解に重要な役割を持つ可能性があり、こうした幹細胞移植が新たな治療法となる可能性が示唆された。さらに、アデノウイルスは、正常肝のみならず肝硬変を含む傷害肝にも安全かつ有効に遺伝子導入を行えるベクターであり、アデノウイルスに対する中和抗体を保有するヒトに対しても、免疫抑制剤の投与を行えば肝における外来遺伝子発現を誘導し得る可能性が示された。以上の結果より、肝硬変に対する遺伝子治療の臨床応用の有用性が示唆された。
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